소식

Oct 19, 2023

메디딘 공동

자연 612권, 페이지

Nature 612권, 123~131페이지(2022)이 기사 인용

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측정항목 세부정보

메딘 아밀로이드 집합체(락타데린이라고도 알려진 MFG-E8 단백질의 단편)는 50세 이상의 거의 모든 인간의 혈관계에서 발견되며1,2 현재 알려진 가장 흔한 아밀로이드입니다. 우리는 최근 medin이 노화된 야생형 쥐의 혈관에 응집되어 뇌혈관 기능 장애를 일으킨다고 보고했습니다3. 여기에서 우리는 아밀로이드-β 전구체 단백질(APP) 형질전환 쥐와 알츠하이머병 환자에서 medin이 혈관 아밀로이드-β 침착물과 함께 위치하며, 쥐에서 medin 결핍이 혈관 아밀로이드-β 침착을 절반으로 감소시킨다는 것을 입증했습니다. 또한, 마우스와 인간 뇌 모두에서 MFG-E8은 혈관계가 매우 풍부하며 MFG-E8과 medin 수준은 혈관 아밀로이드-β 부담의 심각도에 따라 증가합니다. 또한, ROSMAP 코호트에 속한 566명의 개인으로부터 얻은 데이터를 분석한 결과, 알츠하이머병 환자의 MFGE8 발현 수준이 더 높았으며, 이는 혈관 세포에 기인하며 플라크 및 타우 병리와 관계없이 인지 저하 측정 증가와 관련이 있습니다. 기계적으로, 우리는 medin이 아밀로이드-β와 이종 원섬유를 형성하고, 아밀로이드-β 원섬유 구조에 영향을 미치고, 시험관 내 및 생체 내에서 아밀로이드-β 응집을 교배하므로, medin이 아밀로이드-β와 직접 상호작용하여 그 응집을 촉진한다는 것을 입증합니다. 따라서, 메딘은 뇌 혈관의 아밀로이드-β 침착으로 인한 혈관 손상 및 인지 저하를 예방하는 치료 표적이 될 수 있습니다.

아밀로이드증은 불용성, 잘못 접힌 단백질, 응집된 단백질이 국소적 또는 전신적으로 축적되어 발생합니다. 지금까지 36개의 아밀로이드가 확인되었으며, 그 중 다수는 주요 신경퇴행성 질환을 포함하여 조직 기능 장애 및 질병과 관련이 있습니다5,6. 현재까지 알려진 가장 흔한 인간 아밀로이드는 단백질 MFG-E8(유지방 소구 EGF 유사 인자-8)에서 (알려지지 않은 메커니즘에 의해) 절단된 50개 아미노산 펩티드인 메딘(medin)입니다. 메딘 아밀로이드는 대동맥에서 처음 기술되었지만 50세 이상의 유럽인 인구의 약 97%에서 상체의 다른 동맥에서도 발견됩니다1,2,7. 이전 연구에서는 메딘 응집체가 약화되어 동맥벽의 퇴화를 초래할 수 있으며 동맥 경직 및 뇌혈관 기능 장애를 유발할 수 있음을 암시했습니다8,9,10,11,12. 최근에 우리는 메딘이 노화된 야생형 생쥐에도 존재하며 뇌혈관 기능 장애를 유발하는 혈관 집합체를 형성한다는 것을 보여주는 기계적 연구를 수행했습니다3. 독립적으로, 사후 인간 샘플에 대한 최근 분석에서는 인지적으로 건강한 대조군과 비교하여 혈관성 치매 또는 알츠하이머병 환자의 대뇌 세동맥에서 메디딘 응집체가 증가하고 뇌혈관 병리 중에서 세동맥 메디딘이 알츠하이머병 진단의 가장 좋은 예측 인자임을 발견했습니다9. 이러한 발견은 메딘 수치의 증가가 알츠하이머병 병리의 원인인지 결과인지에 대한 의문을 제기합니다. 따라서 우리는 대뇌 β-아밀로이드증의 마우스 모델과 사후 인간 뇌 조직에서 메디딘의 역할을 연구합니다.

먼저, 우리는 다클론 항마우스 MFG-E8 항체를 사용하여 두 개의 APP 형질전환 마우스 라인인 APPPS1과 APP2313,14의 뇌 조직을 염색했습니다. 우리는 이전에 이 항체가 메디딘 함유 C2 도메인에 대한 높은 친화력으로 인해 노화된 야생형 마우스의 혈관계에서 세포외 메디딘 응집체를 인식하지만 낮은 친화력으로 C1 도메인도 감지한다는 사실을 확립했습니다3(그림 1a). 이 항체를 사용한 염색은 두 마우스 모델 모두에서 아밀로이드 플라크와 광범위하게 동일 위치에 있습니다 (그림 1c, d). 따라서 Mfge815의 medin 함유 C2 도메인이 부족한 마우스 (Mfge8 C2 KO; 그림 1a, b)와 APP 형질 전환 계통을 교배하여 medin을 유 전적으로 제거했을 때 아밀로이드 플라크 염색은 전혀 없었습니다. 그러나 Mfge8 발현 세포에서 잘린 MFG-E8 C2 KO 변종의 세포 내 보유로 인해 성상 교세포에서 점상 염색이 여전히 볼 수 있습니다 (그림 1a, c, d 및 확장 데이터 그림 1). 플라크 염색 외에도 메딘 아밀로이드7,9의 보고된 혈관 국소화와 일치하여 우리는 또한 뇌 β-아밀로이드 혈관병증(CAA), 즉 혈관 아밀로이드-β 침착과 MFG-E8 염색의 공동 국소화를 지적했습니다. 혈관 MFG-E8 염색은 APP23 마우스(생후 약 12개월부터 시작하여 CAA가 발생함)와 두 번째 CAA 모델인 APP Dutch 마우스(그림 1d) 모두에서 눈에 띄었지만 APPPS1 마우스에서는 나타나지 않았습니다. CAA를 강력한 수준으로 개발했으며 medin이 결핍 된 Mfge8 C2 KO 계통과 교배 된 APP23 마우스에서도 제거되었습니다 (그림 1d).