소식

Oct 19, 2023

mSWI/SNF 복합 활동의 약리학적 중단으로 SARS 제한

자연 유전학 55권,

Nature Genetics 55권, 471~483페이지(2023)이 기사 인용

18,000회 액세스

1 인용

161 알트메트릭

측정항목 세부정보

코로나바이러스 감염의 숙주 결정인자를 식별하면 바이러스 병인의 메커니즘을 알려주고 새로운 약물 표적을 제공할 수 있습니다. 여기서 우리는 포유류 SWItch/Sucrose Non-Fermentable(mSWI/SNF) 염색질 리모델링 복합체, 특히 표준 BRG1/BRM 관련 인자(cBAF) 복합체가 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2) 감염을 촉진하고 숙주 지향 치료 표적. SMARCA4의 촉매 활성은 ACE2 유전자좌에서의 mSWI/SNF 기반 염색질 접근성, ACE2 발현 및 바이러스 감수성에 필요합니다. 전사 인자 HNF1A/B는 mSWI/SNF 복합체와 상호작용하여 높은 HNF1A 모티프 밀도를 포함하는 ACE2 인핸서에 모집합니다. 특히, 소분자 mSWI/SNF ATPase 억제제 또는 분해제는 ACE2(안지오텐신 전환 효소 2) 발현을 억제하고 SARS-CoV-2 변종 및 렘데시비르 내성 바이러스에 대한 내성을 3가지 세포주와 3가지 주요 인간 세포 유형에서 부여합니다. 기도 상피 세포, 최대 5로그. 이 데이터는 SARS-CoV-2 감수성을 부여하는 데 있어 mSWI/SNF 복합 활동의 역할을 강조하고, 신흥 코로나바이러스 및 약물 내성 변종에 맞서기 위한 잠재적인 광범위 작용 항바이러스제 클래스를 식별합니다.

코로나바이러스 질병 2019 백신은 효과적이지만, 부적절한 예방접종률, 획기적인 감염 및 바이러스 진화는 현재 및 신흥 코로나바이러스에 대한 새로운 항바이러스 전략의 필요성을 강조합니다1. 세포 및 분자 수준에서 바이러스-숙주 상호 작용에 대한 향상된 이해는 예방 및 치료 접근법 개발에 매우 ​​중요합니다2. 현재 승인된 직접 작용 항바이러스제는 바이러스 중합효소(remdesivir 및 molnupiravir)와 바이러스성 단백질 분해효소(paxlovid)를 표적으로 합니다. 그러나 바이러스 저항성, 약물-약물 상호작용 및 다양한 효능은 광범위한 활성을 갖는 새로운 약물 클래스의 필요성을 강조합니다3,4,5,6,7. 숙주 지향 치료법은 약물 내성에 대한 잠재적으로 더 높은 장벽, 코로나바이러스 변종 및 종 전반에 걸쳐 증가된 활동 폭, 직접 작용하는 항바이러스 약물과의 시너지 가능성을 고려할 때 특히 유망한 접근 방식을 제공합니다8,9,10.

코로나바이러스 진입은 바이러스 스파이크(S) 당단백질과 세포 수용체의 상호작용에 의해 매개됩니다. 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 관련 베타 코로나바이러스(사르베코바이러스) SARS-CoV-1 및 SARS-CoV-2와 일반 감기 코로나바이러스 HCoV-NL63을 포함한 7개의 인간 코로나바이러스 중 3개는 안지오텐신 전환을 사용합니다. 효소 2(ACE2)를 수용체로 사용하는 반면, 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-CoV)는 디펩티딜 펩티다제-4(DPP4)11,12,13,14를 사용합니다. S 당단백질은 진입 전에 단백질 분해 과정을 필요로 하며, 이는 막횡단 프로테아제 세린 2(TMPRSS2) 및 엔도솜 프로테아제 카텝신 L15,16,17,18을 포함한 여러 프로테아제에 의해 매개될 수 있습니다. 바이러스 진입 시 바이러스 RNA는 세포질로 방출되어 번역되고 조립 및 출아 전에 바이러스 복제 및 전사 복합체를 설정합니다.

우리는 최근 아프리카 녹색 원숭이 Vero E6 세포에서 고병원성 코로나바이러스 감염에 필수적인 숙주 유전자를 식별하기 위해 게놈 전체 CRISPR-Cas9 기반 스크린을 수행했습니다. 포유류 SWItch/Sucrose Non-Fermentable(mSWI/SNF) 복합체의 SARS-CoV-2 암호화 하위 단위에 대한 많은 상위 프로바이러스 유전자: SMARCA4, ARID1A, DPF2, SMARCE1, SMARCB1 및 SMARCC1(참조 22). 이러한 하위 단위 유전자는 여러 다른 인간 세포주23,24,25에서 수행된 다른 CRISPR 스크린에서도 확인되었습니다. mSWI/SNF 또는 BRG1/BRM 관련 인자(BAF) 복합체는 게놈 구조와 유전자 발현을 조절하는 ATP 의존성 염색질 리모델링 복합체입니다. mSWI/SNF 복합체는 진핵생물 전반에 걸쳐 고도로 보존되어 있으며 각각 별개의 하위 단위 구성, 게놈 국소화 특성, 뉴클레오솜 결합 상호 작용 및 기능을 갖는 3개의 하위 복합체를 형성합니다. 표준 BAF(cBAF 또는 BAF), 폴리브로모 관련 BAF(PBAF) 및 비정규 BAF(ncBAF) ) 단지29,30,31. 모든 mSWI/SNF 복합체에는 ATPase 하위 단위인 SMARCA4 또는 SMARCA2(각각 BRG1 및 BRM이라고도 함)와 공유 및 복합체 특정 하위 단위의 배열이 포함되어 있습니다29,32. cBAF(또는 BAF) 하위 복합체는 포유동물 세포에서 화학양론적으로 가장 풍부한 mSWI/SNF 복합체이며 주로 게놈의 cis 조절 강화 요소에 국한됩니다33,34,35,36,37,38. mSWI/SNF 복합체는 인간 암에서 가장 자주 돌연변이가 발생하는 염색질 조절 실체를 나타내며, 인간 암의 20% 이상이 돌연변이를 갖고 있으며, 여기에는 돌연변이가 균일하게 발생하는 몇몇 희귀 암도 포함됩니다. 또한, mSWI/SNF 유전자는 신경발달 장애에서 자주 교란됩니다35,41. 중요한 것은 mSWI/SNF 계열 복합체를 표적으로 하는 내약성이 좋고 경구적으로 생물학적으로 이용 가능한 소분자 억제제 및 분해제가 최근 개발되었으며 현재 다양한 종양 중심 적응증에 대한 인간 1상 임상 시험이 진행 중이라는 것입니다(NCT04879017, NCT04891757). 그러나 mSWI/SNF 복합체가 SARS-CoV-2 감염을 매개하는 메커니즘은 알려져 있지 않습니다.