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류마티스 관절염 발병 과정에서 류마티스 인자 유도에 대한 치주 미생물의 차등 효과

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류마티스 관절염 발병 과정에서 류마티스 인자 유도에 대한 치주 미생물의 차등 효과

과학 보고서 12권,

Scientific Reports 12권, 기사 번호: 19636(2022) 이 기사 인용

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치주 박테리아에 대한 노출과 류마티스 관절염(RA)과 관련된 자가항체 발생 사이의 연관성은 널리 받아들여졌습니다. 그러나 치주 박테리아와 류마티스 인자(RF) 사이의 직접적인 인과 관계는 현재 완전히 이해되지 않았습니다. 우리는 치주 박테리아가 RF 상태에 영향을 미칠 수 있는지 조사했습니다. 전임상, 신규 발병 또는 만성 RA 환자는 치주 검사를 받고 16S rRNA 염기서열분석을 통해 치은연하 미생물군집을 조사했습니다. 다양한 치주 박테리아 종을 경구 접종한 콜라겐 유발 관절염(CIA) 마우스에서 관절염 및 RF 유도 정도를 조사했습니다. 이어서, 마우스 비장 세포의 단일 세포 RNA 서열분석을 수행하였다. 전임상 RA 환자는 치주염 중증도가 비슷함에도 불구하고 새로 발병하거나 만성 RA 환자에 비해 치은연하 미생물군집에서 포르피로모나다카에(Porphyromonadacae) 계열이 증가한 것으로 나타났습니다. 특히, 고양성 RF 환자와 음성 또는 저양성 RF 환자 사이에는 뚜렷한 치은연하 미생물 군집이 발견되었습니다(p=0.022). CIA 생쥐의 치주 병원균 P. gingivalis 및 Treponema denticola에 의한 구강 감염은 유사하게 관절염 점수를 향상시켰지만 RF 유도 수준은 다양했습니다. B 세포 수용체 신호 전달, B 세포 증식, 활성화 및 분화, CD4+ T 세포 보조 자극 및 사이토카인 생산과 관련된 유전자는 다양한 박테리아에 노출된 생쥐에서 RF의 차등 유도에 관여했습니다. 요약하면, 치주 미생물군집은 RA 발병기 동안 체액성 면역 반응에 영향을 미쳐 RF 상태를 형성할 수 있습니다.

류마티스 관절염(RA)은 환자의 유전적 배경과 환경적 요인 사이의 상호 작용으로 인해 발생하는 복잡한 자가면역 질환입니다. 치주염은 RA의 환경적 유발 요인으로 간주되며, 주요 치주 병원체인 P. gingivalis는 자가면역 반응과 관절염 발병을 유발할 수 있습니다1. P. gingivalis 경구 감염은 실험 동물 모델에서 치주염과 자가면역 관절염을 유발했습니다2,3. 대조 젤에 노출된 쥐가 아닌 P. gingivalis에 노출된 루이스 쥐에서는 관절 염증 및 파괴가 발생했습니다2. 우리 그룹의 이전 연구에서는 P. gingivalis에 감염된 콜라겐 유발 관절염(CIA) 생쥐가 감염되지 않은 CIA 생쥐보다 관절에서 더 큰 단백질 시트룰린화와 결합하여 더 심각한 관절염을 보인 것으로 나타났습니다3. 우리 그룹은 또한 후속 연구에서 항섬유증 항체로 P. gingivalis 구강 감염을 차단하면 P. gingivalis 감염에 의해 증가된 자가면역 관절염이 회복된다는 사실을 발견했습니다4. 이러한 결과는 치주염과 P. gingivalis가 RA의 발병에 중요한 역할을 한다는 것을 나타냅니다.

치주염은 확립된 RA 환자에게 널리 퍼져 있습니다. 그러나 이는 초기 또는 전임상 RA 환자에게 이미 존재하며 대조군보다 더 빈번하고 더 진행된 발병을 보여줍니다5,6,7,8. Scher와 동료들은 초기 RA 환자의 치은연하 미생물군이 대조군과 구별된다는 사실을 발견했습니다. 하지만 미생물군 편차는 치주염의 유무와 중증도에 따라 달라졌습니다9. 대조적으로, 대조군의 것과 비교했을 때 치주적으로 건강한 RA 환자에서는 뚜렷한 치은연하 미생물군이 발견되었으며, 이는 변화가 RA 특이적이라는 것을 나타냅니다10. 최근 연구에서는 RA11의 위험이 있는 항시트룰린화 단백질 항체(ACPA) 양성 개체의 치주 건강 및 질병 부위 모두에서 P. 긴기발리스의 풍부함이 증가하여 치은연하 미생물군의 변화가 입증되었습니다. 종합하면, 이는 치주염의 중증도와 관계없이 치주 미생물군 변화가 RA의 발병에 앞서 발생함을 시사합니다.

200 or < 2500 expressed genes, < 25% of mitochondrial genes, and < 20,000 of UMIs per cell23. Then, the variation coefficient of genes was calculated through Seurat arithmetic. We identified 2000 highly variable genes from each sample by using the ‘vst’ method in Seurat, thus enabling us to align the cells originating from different samples. For dimensionality reduction of all data, principal coordinates analysis (PCoA) was performed based on the first 2000 highest alterable genes. A k-nearest neighbor graph was constructed using Euclidean distances in the space of the first 10 significant principal components. The cells were clustered in a picture using the Louvain modularity optimization algorithm. Then, the final outcomes of unsupervised clustering were visualized via t-distributed stochastic neighbor embedding (tSNE) analysis./p>0.25 log fold change compared with the other clusters and a p <0.05 (eTable 1 in the appendix). The highly differentially expressed genes (DEGs) in each cluster were calculated so they could be manually annotated with their respective cellular identities. The identities were confirmed using scCATCH for automated reference-based annotation24./p>0.1, Kruskal-Wallis test, Fig. 1C). When including all taxonomic levels, differentially abundant taxa among patients with pre-RA, NORA, and chronic RA were identified using LEfSe analysis (Fig. 1D). The Porphyromonadaceae family of bacteria as well as the Saccharimonas species were enriched in patients with pre-RA, whereas Streptococcus anginosus was only enriched in patients with chronic RA./p>