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DNA 서열과 염색질 변형자는 각인 제어 영역에서 후성적 쌍안정성을 부여하기 위해 협력합니다.

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DNA 서열과 염색질 변형자는 각인 제어 영역에서 후성적 쌍안정성을 부여하기 위해 협력합니다.

자연 유전학 54권,

Nature Genetics 54권, 1702~1710페이지(2022)이 기사 인용

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측정항목 세부정보

게놈 각인은 각인 제어 영역(ICR)의 부모 특이적 DNA 메틸화에 의해 조절됩니다. 동일한 DNA 서열에도 불구하고 ICR은 무제한적인 세포 분열을 통해 기억되고 생식세포 형성 중에 재설정되는 두 가지 별개의 후성유전적 상태로 존재할 수 있습니다. 여기에서 우리는 이 후생적 쌍성의 유전적 및 후생적 결정 요인을 체계적으로 연구합니다. ICR과 관련 DNA 서열을 마우스 게놈의 이소성 위치에 반복적으로 통합함으로써 우리는 먼저 배아 줄기 세포에서 후생적 상태를 유지하는 데 필요한 DNA 서열 특징을 식별합니다. ICR의 자율적 규제 특성을 통해 우리는 DNA 메틸화에 민감한 리포터를 생성하고 후성유전적 기억 조절과 관련된 주요 구성 요소를 스크리닝할 수 있었습니다. DNMT1, UHRF1 및 ZFP57 외에도 우리는 메틸화 상태에서 비메틸화 상태로의 전환을 방지하는 요인을 식별하고 이러한 후보 중 두 가지인 ATF7IP 및 ZMYM2가 배아 줄기 세포의 ICR에서 DNA 및 H3K9 메틸화의 안정성에 중요하다는 것을 보여줍니다.

유전자 활동의 후생적 조절은 DNA 복제 중에 유지되는 염색질 변형의 여러 층에 달려 있습니다1,2. 정의에 따르면, 이러한 후성유전적 메커니즘은 그들이 차지하는 게놈 부위의 DNA 서열과 독립적으로 작용합니다. 그러나 여러 연구에서는 염색질 변형의 조절 및 유지에 대한 DNA 서열의 기여를 강조하여 유전자 활동의 후생적 제어와 유전적 제어 사이의 명확한 구별을 방지했습니다3,4,5,6,7,8. 게놈 각인은 모계 또는 부계 ICR의 DNA 메틸화 표시가 cis9,10,11에서 부모의 전사체 특정 활성을 지시하는 후생적 현상입니다. ICR은 난모세포나 정자로부터 부모의 특정 DNA 메틸화 표시를 물려받아 다음 세대의 모든 체세포 조직으로 전파됩니다9. 동일한 DNA 서열, 동일한 염색체 위치 및 핵 내 동일한 조절 요인에 대한 노출에도 불구하고 부모 염색체에 대한 차등 후성유전적 상태의 유전으로 인해 ICR은 후성유전적 기억에 대한 DNA 서열 및 염색질 변형의 개별 기여를 연구하는 데 훌륭한 모델이 됩니다.

ICR에서 DNA 메틸화의 유지를 조절하는 여러 요인과 메커니즘이 확인되었습니다. 메틸화 표시가 생식계열에 축적되면 유지 메틸트랜스퍼라제 DNMT1과 그 부속 단백질 UHRF1이 DNA 복제 동안 메틸화 유지를 담당합니다. 또한 SETDB1, KAP1 및 G9A를 포함하여 DNA 메틸화 ICR에서 H3K9me3을 조절하는 여러 요인이 확인되었습니다. 중요한 것은. KRAB 아연 핑거 인자 ZFP57은 메틸화된 헥사뉴클레오티드 DNA 서열 TGCmCGC에 결합하고 KAP1 및 기타 관련 인자를 모집하여 ICR에서 DNA 메틸화와 H3K9me3 사이의 피드백을 설정합니다. 실제로 ZFP57의 결합과 KAP1의 모집은 각인을 조절하는 데 중요한 단계입니다. 생쥐에서 Zfp57의 녹아웃(KO)으로 인해 거의 모든 각인과 배아 치사율이 손실되고 ZFP57은 DNA 메틸화 및 유지에 필요하기 때문입니다. 셀룰러 시스템의 ICR에 있는 H3K9me3.

ICR에서 DNA와 히스톤 메틸화를 조절하는 요인이 광범위하게 조사되었지만 ICR의 DNA 서열 특성은 자세히 조사되지 않았습니다. 또한 추가 주요 플레이어가 ICR의 후성 유전적 유지 관리에 기여하는지 여부도 알려져 있지 않습니다. 마우스 배아 줄기 세포(mESC)의 동일한 게놈 부위에 ICR DNA 서열을 반복적으로 통합함으로써 우리는 ICR이 내인성 위치에서 관찰되는 후생적 상태를 요약할 수 있는 자율 유전 요소임을 보여줍니다. 이 설정을 사용하여 우리는 DNA 메틸화를 미리 설정함으로써 이소성 ICR에 의해 충실하게 전파되는 두 가지 반대되는 후성유전적 상태를 설정할 수 있음을 보여줍니다. 이 DNA 메틸화 의존 스위치는 ICR에 고유합니다. 변형 ICR과 합성 ICR의 체계적인 통합을 통해 우리는 이 스위치와 같은 동작에 필요하고 충분한 시퀀스 요구 사항을 식별할 수 있었습니다. 또한 기능 상실 유전자 스크린에서 이소성 ICR을 DNA 메틸화 민감성 리포터로 사용함으로써 DNMT1, UHRF1 및 ZFP57이 게놈 각인의 핵심 후성 유전 조절 인자임을 확인합니다. 또한 우리는 ATF7IP와 ZMYM2를 ICR에서 후성유전적 상태의 유지를 조절하는 데 관여하는 요인으로 식별합니다.

 40 were kept for further analysis. All replicates were merged before peak calling using MACS2 (version 2.1.1.20160309) with the following parameters: callpeak -g mm–keep-dup all -q 0.05–call-summits. Reads mapped to the positive and negative strand of the merged datasets were split into individual files and trimmed to the 5′ base as input tracks for BPnet. A model was trained with the default bpnet9 architecture (https://github.com/kundajelab/bpnet), using chromosomes 1, 8 and 9 as test set, and peaks on chromosomes 2, 3 and 4 as validation sets. Peaks on chromosomes X and Y were excluded from model training. After calculation of the contribution scores with BPnet's DeepLIFT method, motifs were determined using BPnet's TF-MoDISco method. To determine contribution scores on the Airn and shuffled Airn sequences, the input DNA was one-hot encoded before subjecting them to the trained model to generate ZFP57 binding predictions. For the walking mutations, 10 nt of the shuffled sequence was swapped with the original Airn sequence and shifted by 1 bp per prediction./p>