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H3의 종양 세포 상태와 공간 구성의 풍경

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Oct 17, 2023

H3의 종양 세포 상태와 공간 구성의 풍경

자연 유전학 54권,

Nature Genetics 54권, 1881~1894페이지(2022)이 기사 인용

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측정항목 세부정보

히스톤 3 라이신27-메티오닌(H3-K27M) 돌연변이는 아동기 교뇌의 미만성 정중선 신경교종(DMG)에서 가장 자주 발생하지만 성인에서도 점점 더 많이 인식되고 있습니다. 다양한 연령과 중간 위치에서의 잠재적인 이질성은 광범위하게 과소 연구되었습니다. 여기에서는 환자 H3-K27M DMG의 포괄적인 코호트의 단일 세포 전사체, 후생유전체 및 공간 아키텍처를 분석함으로써 공유 드라이버 돌연변이에 비추어 나이와 해부학적 위치가 신경교종 세포 내재적 및 외재적 특징을 어떻게 형성하는지 설명합니다. 우리는 모든 임상-해부학적 그룹에 걸쳐 존재하는 줄기형 희돌기아교세포 전구체 유사 세포가 위치에 따라 다양한 수준의 성숙을 표시한다는 것을 보여줍니다. 우리는 면역 미세 환경의 연령에 따른 차이와 관련하여 이전에 과소평가되었던 중간엽암 세포 상태와 연령 사이의 관계를 밝힙니다. 또한, 우리는 H3-K27M DMG 세포 집단의 공간적 구성을 해결하고 유사분열 희소돌기아교계 틈새 시장을 식별합니다. 종합적으로, 우리의 연구는 합리적인 모델링과 치료적 개입을 위한 강력한 프레임워크를 제공합니다.

히스톤 3(H3)의 리신27-메티오닌(K27M) 돌연변이에 의해 발생하는 미만성 정중선 신경교종(DMG)은 가장 치명적인 뇌종양 중 하나입니다1,2,3,4,5. 어린 소아(10세 미만)에서 주로 확인되는 동일한 온코히스톤 돌연변이는 성인의 정중선 신경교종에서도 반복적으로 관찰됩니다6,7,8. 어린이의 경우 뇌간 뇌교 영역에서 6~9세에 최고조에 달하는 H3-K27M DMG 발생의 시공간적 패턴은 K27M 돌연변이가 발생하고 발암성 변형을 유도하는 세포 내재적 및 외재적 맥락이 있다는 가설을 형성했습니다. 발달 단계에 따라 다릅니다9. 실제로 이전 연구에서는 K27M 돌연변이 매개 신경교종 발생에서 시공간적 상관 관계가 있기 때문에 폰의 전구체 세포와 초기 신경 발달 창을 암시했습니다. 세포 내재적으로 K27M 돌연변이는 광범위한 후성 유전적 조절 장애를 일으키고 따라서 발달이 제한된 세포를 종양 형성 줄기 유사 상태로 변형시킵니다. 그 결과 활성 염색질 환경은 초기 희소돌기아교계 혈통을 반영합니다. 소아의 주로 뇌교 H3-K27M 종양에 대한 단일 세포 RNA 서열 분석(scRNA-seq)은 대부분의 신경교종 세포가 암 줄기 세포와 유사한 희돌기아교세포 전구체 세포(OPC)와 유사한 상태에서 정체되어 있음을 추가로 입증했습니다. -재생 및 종양 발생21,22. 대조적으로, 더 분화된 비순환 신경교 유사 세포는 종양 형성 능력을 상실한 것으로 나타났습니다. 함께, 이는 OPC 유사 세포가 K27M 돌연변이 매개 종양 형성의 핵심에 있음을 나타내며 따라서 소아 폰틴 H3-K27M DMG에서 전략적 치료 목표를 제시할 수 있습니다.

그러나 시상, 교뇌 또는 척수와 같은 다양한 정중선 위치의 H3-K27M DMG뿐만 아니라 다양한 연령대 및 다양한 형태학적 특징이 유사한 세포 구성을 가지고 있는지 여부는 아직 불완전하게 이해되어 있습니다. 특히 최근에 인식된 청소년(10~19세) 및 성인(≥20세) H3-K27M DMG 그룹은 아직 연구가 부족합니다. 조절 장애의 세포 고유 모드 외에도 미세 환경 요인이 신경교종 성장에 결정적으로 기여한다는 증거가 늘어나고 있으며 발달 중인 뇌는 다음과 같은 경우에 활용될 수 있는 허용적인 환경을 제공한다고 제안되었습니다. 소아 뇌종양 성장29,30. 그러나 연령별 및 지역별 조직 환경과 H3-K27M DMG의 다양한 임상 해부학적 특성 간의 상호 작용과 종양 병리학에 대한 기여는 아직 탐구되지 않은 상태로 남아 있습니다.

이러한 질문을 해결하기 위해 우리는 단일 세포 다중 오믹스 및 공간 전사체 접근법을 활용하여 광범위한 연령 그룹과 해부학적 위치를 포괄하는 H3-K27M DMG의 확장된 집단을 프로파일링했습니다. 따라서 우리는 일반적인 K27M 돌연변이에 비추어 신경교종 공간 및 세포 구조의 변화를 함께 결정하는 세포 고유 및 외부 특징의 기초가 되는 연령 및 위치 의존적 컨텍스트를 식별합니다.

1,000 cells profiled), we also observe increased colocalization of microglia/macrophages with MES-like, OC-like and AC-like cancer cells (Supplementary Fig. 3)./p> 16 in <10 cells. For the remaining cells and genes, we computed the aggregate expression of each gene as Ea(i) = log2(average(TPMi,1…n) + 1) and defined relative expression as centered expression levels, Eri,j = Ei,j − average(Ei,1…n). On average, we detected 6,866 uniquely expressed genes per cell in fresh, and 4,432 uniquely expressed genes in frozen tumors./p>15, (3) ratio of reads in genomic blacklist regions (blacklist_ratio) <0.02, (4) approximate ratio of mononucleosomal to nucleosome-free fragments (nucleosome_signal) <2 and (5) ratio of fragments centered at the transcription start site (TSS) to fragments in TSS-flanking regions (TSS_enrichment) >4. After quality control and filtering, a dataset comprising 211,096 peaks and 9,797 nuclei was used for downstream analysis./p>0.1 and adjusted P < 0.05. Top DAGs were used for initial annotation of each cell cluster. Putative nonmalignant clusters with highly accessible canonical marker genes were identified, including microglia (for example, CD14, CSF1R and SPP1), T cells (for example, CD2, CD3D and RHOH) and tumor-associated oligodendrocytes (for example, BCAS1, SOX10 and SIRT2)./p>0.2 and BH-adjusted P < 0.05./p> 4 and over-represented binding motifs in CREs. Next, we kept TFs that were among the top 30 TF regulons with the highest specificity score of any cell type. This resulted in a total of 65 TFs (Supplementary Table 4). Of these TFs, 19 were specific to OPC-like cells (for example, EGR1, JUN, HES6), 10 were specific to OC-like cells (for example, SOX4, SOX10), 21 were specific to AC-like cells (for example, GLI2, STAT3 and SOX9) and 15 were specific to MES-like cells (for example, FOSL2, CEBPD and ELK3)./p>

 =0.5, and square denoting r < 0.5. (b) Projection of fresh tumor-derived metaprograms (x-axis) onto scRNA-seq derived normal cell types (y-axis) of the developing human cortex40. Color scale presents expression scores of normal cell signatures in tumor cells, while symbol sizes depict expression scores of tumor cell signatures in normal cells. Symbol shape denotes Pearson correlation of expressions, with circle denoting r > =0.5, and square denoting r < 0. (c) Projection of fresh tumor-derived metaprograms (x-axis) onto scRNA-seq derived normal cell types (y-axis) of the neonatal mouse cortex42. Color scale presents expression scores of normal cell signatures in tumor cells, while symbol sizes depict expression scores of tumor cell signatures in normal cells. Symbol shape denotes Pearson correlation of expressions, with circle denoting r > =0.5, and square denoting r < 0. (d) Diffusion map embedding of single OPC-like subpopulation transcriptomes (left) and pseudotime analysis by Slingshot where the color scale represents the relative pseudotime (right). (e) Heatmap representing Z-scored expression levels (color scale) of pre-OPC and OPC marker genes (rows) in tumor OPC-like subpopulations ordered along pseudotime (columns)./p>