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이종염색질 단백질 1은 궤양성 대장염에서 RNA 스플라이싱 정밀도가 부족한 조절자입니다.

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이종염색질 단백질 1은 궤양성 대장염에서 RNA 스플라이싱 정밀도가 부족한 조절자입니다.

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Nature Communications 13권, 기사 번호: 6834(2022) 이 기사 인용

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RNA 스플라이싱의 결함은 인간 장애와 관련이 있지만 염증성 장 질환(IBD)에서는 제대로 연구가 이루어지지 않았습니다. 여기에서 우리는 궤양성 대장염(UC)에서 염색질과 대체 접합 조절제인 HP1γ의 발현이 감소함을 보고합니다. 따라서 마우스 장 상피에서 HP1γ 유전자 불활성화는 염증 및 세균불균형을 포함한 IBD 유사 특성을 유발합니다. 동시에, 우리는 기능 상실이 스플라이싱 노이즈를 광범위하게 증가시켜 장 생물학 기능을 가진 수많은 유전자에서 비밀 스플라이스 사이트의 사용을 선호한다는 것을 발견했습니다. 이로 인해 조기 노화의 허친슨-길포드 조로증 증후군을 일으키는 프리라민 A mRNA의 독성 스플라이스 변종인 프로게린이 생성됩니다. 스플라이싱 소음은 염증과 관련하여 UC 환자에서 광범위하게 검출되며, 프로게린 전사체가 결장 점막에 축적됩니다. 우리는 HP1γ 활동과 RNA 접합 정밀도를 모니터링하는 것이 IBD 관리, 더 일반적으로는 노화 가속화에 도움이 될 수 있다고 제안합니다.

궤양성 대장염(UC) 및 크론병(CD)을 포함한 염증성 장질환(IBD)은 통제되지 않은 염증이 장 손상을 초래하는 것이 특징인 만성 염증성 장 질환입니다. 감수성 유전자 위치가 확인되었지만 유전적 요인은 전체 질병 변이의 일부만을 차지하며, 이는 질병이 발생하는 동안 유전자와 환경 사이의 상호 작용을 더 잘 탐구할 필요가 있음을 나타냅니다1. 후성유전학은 환경적 스트레스를 포착하고 이를 특정 유전자 발현 패턴으로 변환하여 IBD 발병기전에서 염색질 조절 완화를 탐구하도록 유도합니다. 이전 연구에서 우리는 장내 세균에 반응하여 염증 유전자의 조절 인자로서 이종염색질 단백질 1γ(HP1γ)를 확인했습니다2. 마우스와 인간의 HP1α 및 HP1β도 포함하는 HP1 단백질 계열의 구성원은 H3K9me2/3 히스톤 변형을 판독합니다. 이들은 이질염색질의 형성과 유지에 중요한 역할을 하여 전사 유전자 침묵에 참여합니다3. 동시에, HP1 단백질은 여러 종에서 설명한 대로 RNA 결합 활성을 나타내며, 포유동물의 시험관 내 연구에서는 HP1γ가 전령자 RNA5의 인트론 반복 모티프에 결합하여 공동 전사 전-mRNA 처리 및 대체 접합을 촉진하는 것으로 나타났습니다6,7 ,8. 여기에서 우리는 장 상피에서 전사와 RNA 대사 모두에 대한 HP1γ 매개 조절이 장 항상성에 필요하며 IBD를 이해하는 데 중요하다는 것을 보여줍니다.

이전에 보고된 박테리아 감염에 대한 반응으로 장내 염증 조절에 대한 HP1γ의 영향에 대한 관찰을 통해 우리는 만성 염증의 맥락에서 이 단백질의 발현을 조사하게 되었습니다. 이를 위해 우리는 UC 환자와 대장 내시경 검사를받는 건강한 개인의 비 염증 조직에서 이용 가능한 결장 생검 코호트를 조사했습니다 (인구에 대한 자세한 설명은 그림 1a 및 보충 데이터 1). 정량적 면역형광법(IF)은 건강한 개인(대조군 환자)과 비교하여 UC 환자의 결장 상피에서 HP1γ의 발현이 크게 감소한 것으로 나타났습니다(그림 1a, b). UC와 관련된 손상된 HP1γ 발현은 면역 기능 장애(Il10 결핍)와 상피 NADPH 산화효소 1(Nox1) 결핍이 결합된 EXCY2 마우스 모델을 사용하여 확인되었습니다9. 초기 단계에서, 이들 쥐는 대장염 관련 이형성증 및 선암종으로 진화한 자발적인 만성 대장염을 나타냈습니다. 초기 만성 염증 단계(1~5개월)에서는 상피에서 HP1γ 발현 감소가 우세한 반면, 암 단계에서는 발현이 회복되었으며, 이는 다양한 암에서 Cbx 단백질 계열 구성원의 검출이 증가한 것으로 보고된 것과 일맥상통합니다. 11 (그림 1c, d).

1.5-fold (p Val < 0.01) in UC patients, while only 11 genes (0.4%) showed reduced levels of these junctions (Fig. 5d and Supplementary Data 13). These genes included LMNA (Fig. 5e), prompting us to examine the production of progerin in a cohort of colonic biopsies. Total RNAs were extracted from colon biopsies of UC patients (n = 19) and compared to healthy individuals (n = 17), or Crohn's disease (CD) patients (n = 16) with colonic involvement (Supplementary Data 14 for detailed description of the population). Lamin A and progerin mRNA expression levels were then determined by taqman assays, including verification of PCR end-products by sequencing. In UC patients, levels of progerin-specific splicing events were significantly up-regulated (p Val = 0.0002) (Fig. 5f, g), while production of the lamin A splicing product was not (Fig. 5h). No correlation was detected between progerin mRNA expression and patient age (Supplementary Fig. 16c). Inversely, in CD patients, progerin-specific splicing was unaffected (Fig. 5f), while the lamin A-specific splicing product was up-regulated (p Val = 0.016) (Fig. 5h), this increase mainly concerning the younger CD patients <45 years old, as shown by linear regression analysis (Supplementary Fig. 16d, e)./p>1.5-fold, P Val < 0.01) between patients in the lower and the upper quartiles were compared to Gene Ontology annotations. Pathways significantly (P val < 0.01) enriched in the category of "biological processes" are indicated. (d) De novo junctions were quantified at genes that, transcriptionally, were affected <1.5-fold between healthy donors and UC patients. For each indicated condition, we counted genes gaining de novo junction 1.5-fold or more (p Val < 0.01). (e) Splice junctions in a representative healthy donor and a representative UC patient were visualized with a genome browser in the neighborhood of the LMNA gene (indicated in red). Each bar represents a donor/acceptor couple, spanning from the 5′ to the 3′ splice site. The histograms in the top tracks represent the local read density in the RNA-seq data. The UC patient was chosen in the upper quartile but does not display the highest de novo junction count (f–h) Taqman Assays lamin A and progerin in control (n = 17), Crohn disease (CD, n = 16) and Ulcerative colitis (UC, n = 19) populations, cDNA were extracted from colon biopsies. Mann–Witney U test. (h) example of sequencing data from the Taqman PCR end products in one UC patient, Human fibroblast from HGPS patient was used as positive control, UC = Ulcerative colitis. Source data are provided as a Source Data file./p> | 2 | , adjusted P value < 0.05)./p>