알돌라제 억제제 알도메타닙은 포도당 결핍을 모방하여 리소좀 AMPK를 활성화합니다.

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알돌라제 억제제 알도메타닙은 포도당 결핍을 모방하여 리소좀 AMPK를 활성화합니다.

자연 대사 4권,

Nature Metabolism 4권, 페이지 1369–1401(2022)이 기사 인용

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10 인용

76 알트메트릭

측정항목 세부정보

5'-아데노신 모노포스페이트 활성화 단백질 키나제(AMPK)의 활성은 세포 내 포도당 이용 가능성과 반비례 관계에 있습니다. 포도당 수치가 낮으면 해당효소인 알돌라제가 FBP(과당-1,6-이인산)에 결합하지 않고 대신 리소좀 AMPK를 활성화하라는 신호를 보냅니다. 여기에서 우리는 소분자 알도메타닙을 사용하여 알돌라제에 대한 FBP 결합을 차단하면 AMPK의 리소좀 풀을 선택적으로 활성화하고 설치류에서 유익한 대사 효과가 있음을 보여줍니다. 우리는 알돌라제 억제제에 대한 화면에서 알도메타닙을 식별하고 FBP가 v-ATPase 관련 알돌라제에 결합하는 것을 방지하고 리소좀 AMPK를 활성화하여 포도당 기아의 세포 상태를 모방한다는 것을 보여줍니다. 수컷 생쥐에서 알도메타닙은 저혈당증을 유발하지 않으면서 인슐린과 무관한 혈당 강하 효과를 유도합니다. 알도메타닙은 또한 비만 수컷 설치류의 지방간과 비알코올성 지방간염을 완화시킵니다. 더욱이 알도메타닙은 예쁜꼬마선충과 생쥐 모두에서 수명과 건강수명을 연장합니다. 종합하면, 알도메타닙은 생리학적 역할을 발휘하기 위해 포도당 결핍과 관련된 리소좀 AMPK 활성화 경로를 모방하고 채택하며 인간의 대사 장애 치료제로서 잠재력을 가질 수 있습니다.

AMPK는 대사 항상성의 중추적인 조절 장치입니다1,2,3. 이는 촉매 α-서브유닛과 조절 β- 및 γ-서브유닛의 이종삼합체 복합체로 구성되며, 그 중 γ-서브유닛은 조절 아데닌 뉴클레오티드 AMP, ADP 및 ATP에 대한 결합 부위를 제공하며, 그 점유는 세포 AMP:ATP 및 ATP에 따라 달라집니다. ADP:ATP 비율4,5,6,7,8. 세포 포도당 수준과 에너지 상태에 따라 AMPK는 계층적 시공간적 방식으로 조절됩니다9,10,11,12. 포도당 수준이 떨어지고 이에 따라 FBP가 감소하지만 세포 에너지가 제한되기 전에 리소좀에 국한된 AMPK가 리소좀 활성화 축을 통해 활성화됩니다. 이 축에서 FBP 부족은 리소좀 양성자 펌프 액포 H+-ATPase(v-ATPase) 관련 알돌라제에 의해 직접 감지되며, 이는 결국 소포체(ER)에 국한된 칼슘 채널 과도 수용체 전위 V(TRPV) 하위 계열을 차단합니다. , ER-리소좀 접촉에서 낮은 세포 포도당을 낮은 칼슘 신호로 전환합니다. 그런 다음 TRPV는 v-ATPase와 상호 작용하여 알돌라제-v-ATPase 복합체의 재구성을 유발하여 v-ATPase15를 억제합니다. 따라서 AXIN은 AMPK 업스트림 키나아제인 간 키나아제 B1(LKB1)을 연결하기 위한 도킹 사이트로 v-ATPase 및 관련 Ragulator(5개의 LAMTOR 하위 단위, LAMTOR1-5로 구성)를 활용합니다. 이는 Thr172에서 AMPK 인산화와 활성화로 이어집니다. 중요한 것은 리소좀 AMPK 활성화가 기아 및 칼로리 제한과 같은 다양한 생리학적 조건에서 생체 내에서 발생한다는 것입니다. 일단 세포 에너지 수준이 낮아지면, 증가된 AMP는 AMPK에서 알로스테릭 변화를 일으키고, 이는 리소좀 경로와 독립적으로 세포질에서 LKB1 결합 AXIN과 복합체를 형성할 수 있게 하여 AMPK의 세포질 풀을 활성화시킵니다. 리소좀 풀9,16. 극심한 기아 및 허혈과 같은 조건으로 인한 심각한 스트레스의 경우 미토콘드리아 AMPK도 AXIN 독립적 방식으로 활성화됩니다9,18,19. 일단 활성화되면 AMPK는 여러 표적을 직접 인산화하여 동화작용을 억제하고 이화작용을 자극함으로써 ATP 소비를 최소화하고 ATP 생산을 자극하여 에너지 항상성을 유지합니다1,3. 예를 들어, 아세틸-CoA 카르복실라제(ACC1 및 ACC2)는 지방산 합성을 억제하고 포도당/에너지 스트레스 하에서 지방산 산화를 촉진하는 AMPK의 기질입니다. AMPK는 또한 전사 인자 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)-1c를 인산화하여 전사 수준에서 지방산 합성을 억제합니다. 또한, AMPK의 활성은 라파마이신 복합체 1(TORC1)의 표적을 억제하여 포도당 결핍 조건에서 결절성 경화증 복합체와 TORC1의 Raptor 하위 단위를 인산화하여 단백질 합성에 기여합니다22,23. 동화 과정을 차단하는 것 외에도 AMPK는 TBC1 도메인 패밀리 구성원 1(TBC1D1)과 같은 기질을 인산화하여 골격근에서 포도당 흡수를 촉진하여24,25 해당작용을 증가시킵니다. 또한, AMPK는 unc-51 유사 자가포식 활성화 키나제 1 및 Beclin-1을 직접 인산화하거나 TORC1 복합체를 억제함으로써 자가포식을 촉진합니다27,28,29. AMPK는 또한 시르투인 활성화를 위한 세포 NAD+ 수준을 높여서 산화적 인산화를 촉진하고 ATP 생산 효율을 최대화함으로써 미토콘드리아 생물 발생을 촉진하는 데 중요한 역할을 합니다30,31. TORC1 억제, 자가포식 개시, NAD+ 상승 및 시르투인 활성화에서 AMPK의 역할은 모두 장수와 관련이 있습니다32. 이러한 다발성 작용은 AMPK가 당뇨병 및 지방간 질환과 같은 대사 장애를 치료하기 위한 잠재적인 치료 표적임을 시사합니다33,34,35.

30%) on kinases examined (Supplementary Table 1)./p>3 g) over a period of 1 week; or (e) a severely ulcerated or bleeding tumour. Mice found dead were also noted at each daily inspection./p>

28%, vol/vol) in the LC–MS-grade water (mobile phase A) and LC–MS-grade 90% (vol/vol) acetonitrile in LC–MS-grade water (mobile phase B) run at a flow rate of 0.2 ml min−1. Metabolites were separated with the following HPLC gradient elution programme: 95% B held for 2 min, then to 45% B in 13 min, held for 3 min, and then back to 95% B for 4 min. The mass spectrometer was run on a Turbo V ion source in negative mode with a spray voltage of −4,500 V, source temperature of 550 °C, gas no.1 of 50 psi, gas no. 2 of 55 psi and curtain gas of 40 psi. Metabolites were measured using the MRM mode, and declustering potentials and collision energies were optimized through use of analytical standards. The following transitions were used for monitoring each compound: 505.9/158.9 and 505.9/408.0 for ATP; 425.9/133.9, 425.9/158.8 and 425.9/328.0 for ADP; 345.9/79.9, 345.9/96.9 and 345.9/133.9 for AMP, 662.0/540.1 for NAD+, and 149.9/114 for [U-13C]-glutamine. Data were collected using Analyst software (v.1.7.1, SCIEX), and the relative amounts of metabolites were analysed using MultiQuant software (v.3.0.3, SCIEX). Note that a portion of ADP and ATP could lose one or two phosphate groups during in-source fragmentation thus leaving the same m/z ratios as AMP and ADP, which were corrected according to their different retention times in column./p>28%) in LC–MS-grade water (mobile phase A) and LC–MS-grade 90% (vol/vol) acetonitrile in HPLC water (mobile phase B) run at a flow rate of 0.25 ml min−1. The analytes were separated with the following gradient programme: 95% B held for 1 min, increased to 50% B in 6 min, held for 1 min, and the post time was set 2 min. The QTRAP mass spectrometer used an Turbo V ion source. The ion source was run in negative mode with a spray voltage of −4,500 V, gas 1 of 50 psi, gas 2 of 55 psi and curtain gas of 35 psi. Metabolites were measured using MRM, and declustering potentials and collision energies were optimized through use of analytical standards. The following transitions were used for monitoring each compound: 163.0/85.0 and 163.0/119.0 for 2-DG; 243.0/96.9, 243.0/78.9 and 243.0/139.0 for 2-DG6P and 149.9/114 for [U-13C]-glutamine. Data were collected and processed as in adenylates or NAD+ measurement./p> 0.05). For comparison between multiple groups with two fixed factors, an ordinary two-way ANOVA or two-way RM ANOVA (for example, for GTT and ITT data) was used, followed by Tukey's or Sidak's multiple-comparisons test. Geisser–Greenhouse correction was used where applicable. The adjusted means and s.e.m., or s.d., were recorded when the analysis met the above standards. Differences were considered significant when P < 0.05, or P > 0.05 with large differences of observed effects (as suggested in refs. 143,144). All specific statistical details can be found in the figure captions and statistical data. All images shown without biological replicates are representative of a minimum of three independent experiments./p>

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