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May 22, 2023

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커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 622(2023) 이 기사 인용

측정항목 세부정보

급성 골수성 백혈병은 성인에서 가장 흔한 급성 백혈병으로, 난치성 및 약물 내성의 장벽이 아직 임상에서 극복되지 않았습니다. 비정상적인 유전자 발현과 후생적 변화는 발병 및 치료에 중요한 역할을 합니다. 슈퍼인핸서는 종양유전자 전사를 활성화하여 전종양 유전자와 약물 내성을 촉진하는 후성유전적 변형인자입니다. 다중 오믹스 통합 분석을 통해 슈퍼인핸서 관련 유전자 CAPG가 확인되었으며, 이의 높은 발현 수준은 AML의 불량한 예후와 상관관계가 있었습니다. CAPG는 세포골격 단백질이지만 AML에서는 기능이 불분명합니다. 여기에서는 단백질체학 및 후생유전체학 분석을 통해 NF-κB 신호 전달 경로를 조절하는 CAPG의 분자 기능을 보여줍니다. AML 쥐 모델에서 Capg를 녹다운하면 AML 세포가 소진되고 AML 쥐의 생존이 연장됩니다. 결론적으로 SEs 관련 유전자 CAPG는 NF-κB를 통해 AML 진행에 기여할 수 있습니다.

급성 골수성 백혈병(AML)은 주로 유전적 돌연변이의 축적과 조혈 줄기 세포(HSC)1,2,3,4,5의 악성 증식에 의해 발생하는 공격적인 혈액학적 악성 종양입니다. 높은 약물 내성 및 재발률은 현재 임상 시험에서 해결해야 할 과제입니다6. AML은 무작위 유전적 돌연변이와 후생적 변화의 결과로 발생하고 진행될 수 있습니다.

최근 몇 년 동안 여러 암의 근본적인 비정상적인 후성유전적 패턴을 이해하는 데 상당한 진전이 있었습니다. 후성적 이상은 원발암유전자를 활성화시키고11 염색체 불안정성을 유발하는 반면, 종양 억제 유전자14,15의 전사 침묵을 초래합니다. AML이 발생하고 진행되는 동안 후성유전적 분자 현상을 감지하는 것은 보다 효과적인 치료법을 개발하는 데 유용할 수 있습니다.

SE(Super Enhancer)는 기본적으로 활성 일반 인핸서(TE)의 클러스터입니다. TE와 비교하여 SE는 더 큰 크기와 전사 활성화 능력이 향상되었습니다. 발달 과정에서 SE는 세포의 운명을 조절하고 유전자를 결정하는 데 중요한 역할을 합니다. 암세포는 MYC, BCL2와 같은 종양 유전자 영역에서 SE를 획득하며 암성 표현형은 비정상적인 전사에 의존합니다. DNA 메틸화, 히스톤 아세틸화와 같은 후성유전학적 변형은 SE를 통해 하류 효과기의 비정상적인 활성화를 조절할 수 있습니다. SE는 또한 종양 관련 유전자21,22, 면역 체크포인트23, 염증성 사이토카인24 전사25,26를 매개하는 것으로 밝혀졌습니다. 이는 SE가 종양 및 약물 내성 재발의 발생 및 발달에 관여함을 시사합니다.

캡핑 액틴 단백질, 젤솔린 유사(CAPG)는 액틴 세포골격 조직에서 중요한 역할을 하는 젤솔린 슈퍼패밀리의 액틴 결합 단백질입니다. 증거에 따르면 젤솔린 슈퍼패밀리에 속하는 단백질은 유전자 발현 조절을 비롯한 다른 과정에 관여할 수 있습니다. 다른 젤솔린 슈퍼패밀리 구성원과 달리 CAPG는 대부분 세포질이 아닌 핵에서 발견됩니다. 이전 연구에서는 CAPG가 뼈 전이 발달 및 치료를 위한 유방암 바이오마커임을 입증했습니다. 그러나 AML에서 CAPG의 발현 패턴과 기능은 아직 조사되지 않았습니다.

이 연구에서 우리는 AML 특이적 슈퍼인핸서 관련 유전자 CAPG를 확인했습니다. CAPG가 NF-κB 신호전달 경로를 통해 AML의 진행을 조절할 수 있음을 확인했습니다.

AML의 발병기전을 심층적으로 이해하고 AML 치료의 새로운 치료 목표를 제시함으로써 우리는 먼저 AML 특이적 슈퍼인핸서 및 SE 관련 유전자를 식별했습니다. 슈퍼인핸서는 세포 특이적 유전자의 발현을 제어하고 정의하는 데 중요합니다16. AML 특이적 SE 및 관련 유전자를 식별하기 위해 우리는 AML 치료를 위한 새로운 표적을 제공할 목적으로 AML 특이적 슈퍼인핸서 관련 유전자를 특성화하기 위해 다중 오믹스 데이터를 통합했습니다. 우리는 AML H3K27ac 염색질 면역침전 시퀀싱(ChIP-seq) 데이터를 분석하여 급성 골수성 백혈병 관련 SE 및 SE 관련 유전자를 식별했습니다. 한편, 호중구(NE), 단핵구(MO) 및 조혈 줄기 세포 전구 세포(HSPC)를 포함한 정상 혈액 세포의 SE 연관 유전자가 확인되었습니다(보충 그림 1). 또한, 우리는 이전 연구에서 공개적으로 이용 가능한 RNA-seq 데이터 세트(GSE128910)를 분석하고, 건강 지원자와 AML 환자 사이에서 차등적으로 발현되는 유전자를 계산하고, AML(RPKM > 1)에서 발현되고 정상보다 3배 높은 유전자를 골랐습니다. 그림 1a)32,33,34,35.