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Oct 24, 2023

SLITRK1

커뮤니케이션 생물학 볼륨

커뮤니케이션 생물학 5권, 기사 번호: 935(2022) 이 기사 인용

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SLITRK1은 신경막 투과 단백질을 코딩하는 강박 장애 스펙트럼 장애 관련 유전자입니다. 여기에서 우리는 SLITRK1이 신생아 전두엽 피질에서 노르아드레날린성 돌기를 억제하고, 정신분열증(S330A, 호모 사피엔스 특이적 잔기의 복귀제) 및 양극성 장애(A444S) 환자의 SLITRK1 돌연변이에 의해 SLITRK1 기능이 손상된다는 것을 보여줍니다. Slitrk1-KO 신생아는 비정상적인 발성을 나타내며 전두엽 피질은 과도한 노르아드레날린성 신경돌기와 감소된 Semaphorin3A 발현을 보여 시험관 내에서 노르아드레날린성 신경돌기 성장을 억제합니다. Slitrk1은 Dynamin1 및 L1 계열 단백질(Neurofascin 및 L1CAM)에 결합할 수 있을 뿐만 아니라 Semaphorin3A에 의해 유발된 세포내이입을 억제할 수 있습니다. Neurofascin 결합 동역학은 S330A 및 A444S 돌연변이에서 변경됩니다. 어린 시절 남성의 강박 장애 유병률이 증가함에 따라 남성 Slitrk1-KO 신생아의 전두엽 피질은 노르아드레날린 수치와 세로토닌 정맥류 크기가 증가한 것으로 나타났습니다. 이 연구는 강박 장애와 관련된 신경 회로의 발달을 조절하는 데 있어서 노르아드레날린의 역할을 추가로 설명합니다.

최근 유전학 연구에서는 SLITRK1과 투렛 증후군(TS)1,2,3,4, 발모병(TTM)5 및 강박 장애(OCD)6,7과의 연관성이 보고되었습니다. 가족 및 치료 연구에 따르면 이 세 가지 장애는 더 넓은 범위의 질환(OCD 스펙트럼 장애 또는 강박증 및 관련 장애, 이하 ​​OCRD)으로 구성됩니다8,9,10. OCD와 관련하여 최근 연구에서는 OCD10 환자의 인지 및 정서 처리 결함을 중재할 수 있는 특정 신경 회로를 제안했습니다. 전 세계적으로 CSTC(cortico-striato-thalamo-cortical) 회로가 OCD10에 포함될 수 있습니다. CSTC 회로는 감각운동, 인지, 정서적, 동기 부여 과정과 관련된 병렬 회로와 부분적으로 분리된 회로로 구성됩니다. 특히, CSTC 회로에는 등내측 전전두엽 피질(PFC)과 복내측 PFC가 포함되며, 이는 마우스 내측 PFC와 부분적으로 관련되어 있습니다.

뇌의 모노아민성 신경전달은 OCRD의 치료 목표로서 중요합니다. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제와 클로미프라민(세로토닌-노르아드레날린[NA] 재흡수 억제제)은 OCD10 치료를 위한 1차 약물로 사용됩니다. 정신약리학적 연구에서는 데시프라민(약한 세로토닌 재흡수 억제, α1 차단, 항히스타민제 및 항콜린 효과가 있는 NA 재흡수 억제제)보다 클로미프라민에 대한 TTM 및 OCD의 더 강력한 반응이 보고되었습니다8. 더욱이 TS는 할로페리돌(도파민 D2 수용체 길항제)과 클로니딘(아드레날린성 α2 수용체 작용제)에 반응합니다11.

치료 표적으로서의 중요성 외에도, 모노아민성 신경전달은 OCRD의 병인에 관여합니다. 세로토닌성 및 카테콜아민성 유전자의 일부 변종은 OCD와 연관되어 있으며 세로토닌성 수송체 또는 도파민 수용체에 대한 결합은 OCD 환자에 대한 영상 연구에서 변경되었습니다10,12. 쥐의 경우, 신생아에게 클로미프라민을 투여하면 성인기에 OCD와 유사한 행동이 유도됩니다13. 그러나 OCRD 관련 유전자가 모노아민성 섬유의 발달을 제어하는지 여부는 아직 밝혀지지 않았습니다. 발달 중인 뇌에서 도파민성 및 세로토닌성 섬유 발달의 기초가 되는 분자 메커니즘에 관한 축적된 증거가 있습니다. Wnts, ephrins, Slit-Robo, netrins, semaphorins, protocadherins 및 Neurotrophins를 포함한 수많은 축삭 유도 분자는 설치류 배아 발달 동안 모노아민 돌기의 발달을 제어합니다. 반대로, 후뇌의 다양한 뉴런에서 발생하는 NA 예측의 기본 발달 제어 메커니즘은 아직 불분명합니다.