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Oct 15, 2023

미생물총

자연 615권, 페이지

Nature 615권, 168~174페이지(2023)이 기사 인용

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측정항목 세부정보

췌관 선암종(PDAC)은 전이성 질환의 발생률이 높고 치료에 대한 반응이 제한되어 있어 2040년에는 두 번째로 치명적인 암이 될 것으로 예상됩니다1,2. 전체 환자 중 절반 미만이 PDAC, 화학요법에 대한 1차 치료에 반응하며3,4 유전자 변형만으로는 이를 설명할 수 없습니다5. 식이 요법은 치료에 대한 반응에 영향을 미칠 수 있는 환경 요인이지만 PDAC에서의 역할은 불분명합니다. 여기서는 산탄총 메타게놈 시퀀싱 및 대사체 스크리닝을 사용하여 미생물군 유래 트립토판 대사산물 인돌-3-아세트산(3-IAA)이 치료에 반응하는 환자에게 풍부하다는 것을 보여줍니다. 대변 ​​미생물군 이식, 트립토판의 단기 식이 조작 및 경구 3-IAA 투여는 PDAC의 인간화 무생물 마우스 모델에서 화학요법의 효능을 증가시킵니다. 기능 손실 및 이득 실험의 조합을 사용하여 우리는 3-IAA와 화학 요법의 효능이 호중구 유래 골수과산화효소에 의해 허가된다는 것을 보여줍니다. 골수과산화효소는 3-IAA를 산화시키며, 이는 화학요법과 함께 반응성 산소종(ROS) 분해 효소인 글루타티온 과산화효소 3과 글루타티온 과산화효소 7의 하향 조절을 유도합니다. 이 모든 것은 암세포에서 ROS의 축적과 자가포식의 하향 조절을 초래합니다 이는 대사적 적합성과 궁극적으로 증식을 손상시킵니다. 인간의 경우, 우리는 두 개의 독립적인 PDAC 코호트에서 3-IAA 수준과 치료 효능 사이에 유의한 상관관계가 있음을 관찰했습니다. 요약하면, 우리는 PDAC 치료에 임상적 의미가 있는 미생물군 유래 대사산물을 확인하고, 암 환자 치료 중 영양 중재를 고려하는 동기를 제공합니다.

5-플루오로우라실(5-FU), 이리노테칸 및 옥살리플라틴과 폴린산(FOLFIRINOX)을 병용하거나 젬시타빈 및 nab-파클리탁셀(GnP)을 병용하는 다화학요법은 전이성 PDAC(mPDAC)로 고통받는 환자를 위한 표준 치료로 간주됩니다. )3,4. 그러나 전체 환자 중 절반 미만이 치료에 반응하고, 반응하지 않는 환자(NR 환자)는 통증을 겪고 결국 몇 주 내에 사망합니다3. PDAC의 유전적 변화는 치료에 반응하는 환자(반응자(R) 환자)와 NR 환자 사이의 차이를 제대로 설명하지 못하며, 이는 장내 미생물총을 포함한 환경 요인을 화학요법 효능의 잠재적 중재자로 남겨둡니다. 따라서 미래 치료법을 위한 새로운 개념을 개발할 수 있도록 R 환자와 NR 환자의 차이점을 설명할 수 있는 환경 요인을 식별하는 것이 시급합니다.

장내 미생물군은 흑색종 환자의 면역요법에 대한 반응을 유도하는 것으로 나타났으며 식습관에 따라 조절될 수 있습니다7,8,9,10. 장기간 생존한 국소 PDAC 환자의 경우 박테리아가 장에서 종양으로 이동하여 항종양 면역 활성화를 제어할 수 있습니다11,12. 그러나 공격적인 면역요법에 저항하는 mPDAC로 고통받는 대부분의 환자는 다화학요법으로 치료를 받고 있으며, 현재로서는 미생물군이나 식습관이 그 효능에 영향을 미치는지, 어떻게 영향을 미치는지는 불분명합니다1,13.

우리는 mPDAC 환자 30명을 모집했는데, 그 중 23명은 항생제를 투여받지 않았고 화학요법 치료가 시작되기 전에 장내 미생물군을 분석할 수 있을 만큼 충분한 샘플 물질을 제공했습니다(그림 1a 및 확장 데이터 그림 1a). 환자 코호트는 주로 방사선학적 반응을 기준으로 R 환자와 NR 환자로 분리되었으며, 질병이 안정화되거나 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔이 누락된 경우 무진행 생존(PFS) 및 혈청 종양 표지자의 감소(자세한 기준은 방법 참조) R 환자(n = 11)의 평균 PFS는 40.9주였으며 이는 NR 환자(n = 12)의 PFS 12.8주보다 상당히 높았으며 전체 생존 기간은 R의 경우 51.9주, NR 환자의 경우 26.4주였습니다. 확장 데이터 그림 1b, c). R 환자의 미생물은 NR 환자의 미생물과 구별되었습니다 (그림 1b 및 확장 데이터 그림 1d-f). 미생물군과 화학요법에 대한 반응 사이의 잠재적인 원인-효과 관계를 연구하기 위해, 우리는 모집된 처음 10명의 R 및 NR 환자의 미생물군을 무생물 마우스로 옮겼고, 이어서 Pdx1-Cre, LSL-KRASG12D, LSL-Trp53R172H/를 동소이식 주사했습니다. + (KPC) 췌장암 세포 (확장 데이터 그림 2a-d). 특히, 두 그룹(R 및 NR)에서 4명의 환자는 FOLFIRINOX로 치료를 받았고 1명의 환자는 GnP로 치료를 받았습니다. 원래 기증자 치료와 상관없이, 우리는 R 환자의 미생물군이 군집화된 생쥐에서 더 작은 종양을 관찰했지만, 화학요법 치료(5-FU, 이리노테칸 및 옥살리플라틴, FIRINOX) 후에 NR 환자의 미생물군이 군집화된 생쥐에서는 관찰되지 않았습니다. 그림 1c 및 확장 데이터 그림 2e). 장내 세균이 PDAC 종양으로 전이될 가능성이 있다는 점을 고려하여 우리는 다음으로 16S rRNA 시퀀싱을 통해 종양 내 세균을 분석했습니다. 우리는 종양 12개 중 2개에서만 종양 내 박테리아를 검출할 수 있었으며(확장 데이터 그림 2f), 따라서 화학요법에 대한 반응은 순환하는 미생물군 유래 대사산물을 통해 간접적으로 제어된다는 가설을 세웠습니다.