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Oct 14, 2023

정상 대장 상피에서 광범위한 체세포 L1 역전위

자연 617권, 페이지

Nature 617권, 540~547페이지(2023)이 기사 인용

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개인의 일생 동안 게놈 변화는 체세포에 축적됩니다1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11. 그러나 인간 게놈12,13,14에서 널리 퍼진 이동 요소인 긴 산재된 핵 요소-1(L1)의 역전위에 의해 유도된 돌연변이 환경은 정상 세포에서는 잘 이해되지 않습니다. 여기서 우리는 28명의 개인으로부터 수집한 세 가지 다른 세포 유형에서 확립된 899개의 단일 세포 클론의 전체 게놈 서열을 조사했습니다. 우리는 대장 상피가 풍부하고 연령과 긍정적인 관계를 보인 1,708개의 체세포 L1 역전위 사건을 확인했습니다. 소스 요소의 핑거프린팅에서는 34개의 역전위 가능 L1이 나타났습니다. 다차원적 분석에 따르면 (1) 초기 배 발생부터 상당한 비율로 체세포 L1 역전위가 발생하고, (2) 소스 요소의 후성유전학적 온/오프가 초기 기관 형성 단계에서 우선적으로 결정되며, (3) 인구가 적은 역전위 유능한 L1이 나타났습니다. 대립유전자 빈도는 역전위 활성이 더 높으며 (4) 세포질에 있는 L1 전사체의 작은 부분만이 최종적으로 체세포에서 역전위됩니다. 일치하는 암을 분석한 결과, 대장 종양 형성 중에 체세포 L1 역전위 속도가 실질적으로 증가하는 것으로 나타났습니다. 요약하면, 이 연구는 정상 세포에서 L1 역전위로 유발된 체세포 모자이크 현상을 설명하고 인간 수명에 걸쳐 전이 요소의 게놈 및 후생유전학적 조절에 대한 통찰력을 제공합니다.

체세포 돌연변이는 첫 번째 세포 분열부터 개인의 일생 동안 정상 세포에 자연적으로 축적됩니다2,3,4,5. 체세포 모자이크 현상에 대한 이전 연구는 주로 뉴클레오티드 변형6,7,8,9,10,11에 중점을 두었습니다. 보다 복잡한 구조적 사건은 부분적으로 특히 단일 세포 분해능에서 검출의 상대적인 부족함과 기술적 어려움으로 인해 덜 탐구되어 있습니다.

긴 산재 핵 요소-1(L1) 레트로트랜스포존은 인간 게놈의 약 17%를 나타내는 널리 퍼진 전이 요소입니다. 진화적으로 L1 레트로트랜스포존은 새로운 게놈 부위에 스스로 '복사 및 붙여넣기'를 통해 생식계열에서 매우 성공적인 기생 단위입니다15. 그러나 인간 참조 게놈에 있는 약 500,000개의 L1 대부분은 잘리고 기능적 잠재력을 상실했기 때문에 더 이상 전이할 수 없습니다. 현재까지 암 게놈16,17 또는 기타 실험 연구12,13,18,19,20,21에서 264개의 역전위 가능 L1(rc-L1) 소스가 발견되었습니다. 때때로 L1 역전위는 여러 질병의 조직에 대한 유전자 분석에서 발견되었으며22,23, 이는 인간 질병의 발달에서 L1의 역할을 암시하고 보다 체계적인 특성화가 필요합니다.

체세포 L1 역전위 이벤트(soL1R)는 암 조직16,17,24에서 체계적으로 조사되었습니다. 식도 및 대장 선암종을 포함한 특정 암 유형은 soL1R의 부담이 더 높았으며 이는 종종 암 유전자의 변경으로 이어졌습니다. 다클론성 정상 조직에서 soL1R은 작은 부분의 세포로 제한된 사례를 탐지하는 것이 어렵기 때문에 아직 명확하게 연구되지 않았습니다. 정상 뉴런에서 soL1R을 보여주기 위해 이전에 여러 기술이 사용되었지만 연구 전반에 걸쳐 일관되지 않은 soL1R 비율이 뉴런당 0.04~13.7 soL1R 범위로 보고되었습니다25,26,27,28,29,30.

정상 세포에서 soL1R에 의해 유발된 모자이크 현상을 체계적으로 탐색하기 위해 우리는 단일 세포(이하 클론이라고 함)에서 확장된 콜로니의 전체 게놈 서열을 조사했습니다2,4. 우리의 접근 방식은 동일한 클론으로부터의 동시 다중 오믹스 프로파일링과 여러 클론이 공유하는 초기 배아 발생 사건의 정확한 검출을 더욱 가능하게 했습니다.