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Mar 09, 2023

중화항체 촉진

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Nature Communications 13권, 기사 번호: 4831(2022) 이 기사 인용

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T 세포와 B 세포 모두 SARS-CoV-2 감염 후 생성되는 것으로 나타났지만 둘 중 하나를 연구하는 프로토콜이나 실험 모델은 덜 일반적입니다. 여기서 우리는 스파이크(S)의 수용체 결합 도메인(RBD)과 SARS-CoV-2의 뉴클레오캡시드(N) 항원으로 구성된 키메라 단백질(SpiN)을 생성합니다. SpiN에 특이적인 기억 CD4+ 및 CD8+ T 세포는 Coronavac SARS-CoV-2 백신을 접종받은 개인과 COVID-19 회복기 기증자의 혈액에서 검출될 수 있습니다. 생쥐에서 SpiN은 T 세포에 의한 강력한 IFN-γ 반응과 비활성화된 바이러스에 대한 높은 수준의 항체를 유도했지만 검출 가능한 중화 항체(nAbs)는 유도하지 못했습니다. 중요한 것은 시리아 햄스터와 인간 안지오텐신 변환효소 효소-2 형질전환(K18-ACE-2) 생쥐를 폴리 ICLC 보조 SpiN으로 예방접종하면 바이러스 수치, 폐수로 알 수 있듯이 야생형 SARS-CoV-2에 대한 강력한 저항성을 촉진한다는 것입니다. 염증, 임상 결과 및 치사율 감소. SpiN에 의해 ​​유도된 보호는 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 고갈에 의해 제거되었으며 백신 접종된 마우스의 항체에 의해 전달되지 않았습니다. 마지막으로 SpiN 백신 접종은 Delta 및 Omicron SARS-CoV-2 분리주에 의한 감염으로부터 K18-ACE-2 마우스를 보호합니다. 따라서 N 및 RBD 단백질에 특이적인 효과 T 세포를 유도하는 백신 제제를 사용하여 코로나19 백신을 개선하고 잠재적으로 우려되는 변종에 의한 면역 탈출을 피할 수 있습니다.

2019년 말 이후 전 세계적으로 코로나19로 인한 사례는 5억 건이 넘고 사망자는 600만 명이 넘었습니다. 현재 사용되는 모든 코로나19 백신은 아니지만 대부분은 스파이크(S) 단백질과 중화항체(nAbs)1,2를 기반으로 합니다. 그러나 수용체 결합 도메인(RBD)과 S 단백질의 인접 세그먼트에 아미노산 변화가 있는 SARS-CoV-2 돌연변이의 양성 선택은 우려되는 변종(VOC)을 생성하는 빈번한 사건3,4입니다. VOC는 RBD에서 구조적 변화를 가져서 안지오텐신 전환효소-2(ACE-2)에 대한 친화력을 강화하고 nAbs5의 작용을 회피하는 능력을 강화합니다. 건강을 유지하는 동안 S 단백질의 이러한 구조적 변화는 종종 바이러스 감염성 향상 및 인간에서의 확산과 관련이 있습니다6,7. 실제로 구조적 RBD 에피토프를 표적으로 하는 현재 백신의 효능은 VOC1,6,8,9,10,11,12의 출현으로 인해 도전을 받았습니다.

nAbs는 스파이크(S) 단백질의 RBD에 결합하여 SARS-CoV-2와 ACE-2의 상호작용 및 후방 숙주 세포 침입을 방지합니다13. 백신 접종이나 감염에 의해 유도된 nAb의 수준이 방어 면역의 주요 예측 변수로 간주되지만 인과 관계는 아직 확립되지 않았습니다14,15,16. 중요한 것은 SARS-CoV-2에 대한 면역 매개에서 T 세포의 기능에 대한 증거가 축적되었다는 것입니다17. 예를 들어, 무증상 환자의 항-SARS-CoV-2 nAbs 수치는 낮거나 종종 검출되지 않는 반면, 중등도 또는 중증 코로나19 환자는 중간에서 높은 수준의 순환 nAbs를 나타냅니다18,19,20,21,22,23, 24,25.

CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 및 nAb의 조화로운 반응은 질병의 유리한 결과에 이상적인 것으로 보입니다14,26. SARS-CoV-2 단백질에서 여러 T 세포 에피토프가 확인되었으며, 그 중 일부는 인간 집단에 순환하는 다른 코로나바이러스의 폴리펩티드와 상동성을 나타내며 일부 혈청 음성 개인이 증상이 있는 코로나1916,27,28에 대한 저항성을 설명할 수 있습니다. 29. 종합적으로, 이러한 연구는 SARS-CoV-230의 1차 감염에 대한 저항성을 매개하는 데 이펙터 T 세포가 중요하게 관여함을 시사합니다. 그러나 코로나19를 예방하기 위해 개발된 대부분의 백신은 S 단백질의 구조적 에피토프와 nAbs 유도를 기반으로 합니다.

여기에서 우리는 정식 스파이크 단백질과 N 단백질(SpiN)의 펼쳐진 RBD를 포함하는 키메라 단백질이 IgG 항체에 의해 인식되고 회복기 및 백신 접종을 받은 인간 기증자의 CD4+ 및 CD8+ T 세포에 의한 IFN-γ 생산을 유도한다는 것을 보여줍니다. 생쥐에서 우리는 SpiN이 강한 체액성 및 T 세포 반응을 유도하지만 검출 가능한 nAbs는 없음을 보여줍니다. 그럼에도 불구하고 SpiN으로 면역된 쥐는 SARS-CoV-2의 야생형, Delta 및 Omicron 변종에 대해 높은 내성을 갖게 되었습니다. 따라서 우리는 SARS-CoV-2의 보존된 에피토프를 표적으로 하는 이펙터 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 기능을 탐색하고 잠재적으로 VOC의 면역 탈출을 회피하는 데 사용할 수 있는 모델을 제공합니다.