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Nature Communications 14권, 기사 번호: 1914(2023) 이 기사 인용

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중증 코로나19 발병을 촉진하는 면역병리학적 메커니즘은 여전히 ​​제대로 정의되지 않은 상태입니다. 여기에서는 급성 SARS-CoV-2 감염의 붉은털원숭이 모델을 활용하여 선천성 면역 체계의 교란을 묘사합니다. SARS-CoV-2는 IFNA 생산, 자연 살해 세포 활성화 및 혈액 CD14-CD16+ 단핵구의 상당한 증가에 상응하여 하부 기도로 형질세포 모양 수지상 세포의 급속한 침투를 시작합니다. 기도 염증에 대한 폐 골수성 하위 집합의 기여를 분석하기 위해 우리는 기도 세포의 종방향 scRNA-Seq 데이터 세트를 생성하고 이러한 하위 집합을 인간 폐의 해당 개체군에 매핑합니다. SARS-CoV-2 감염은 염증성 사이토카인의 주요 공급원인 CD163+MRC1- 및 TREM2+ 집단이라는 두 대식세포 하위 집합의 신속한 모집을 유도합니다. JAK1/2 억제제인 ​​바리시티닙(Olumiant®) 치료는 염증성 사이토카인을 감소시켜 비폐포 대식세포의 유입을 제거하는 데 효과적입니다. 이 연구는 SARS-CoV-2 감염 동안 기도 염증을 유발하는 주요 폐 대식세포 하위 집합을 설명합니다.

코로나19 대유행은 2019년 12월 중국 우한에서 새로운 코로나바이러스인 SARS-CoV-2로 인한 폐렴이 국지적으로 발생했다는 일련의 보고로 시작되었습니다1,2. 2023년 초 현재 기록된 감염 건수는 6억 7,200만 건이 넘으며, 코로나19의 후유증으로 인한 사망자는 거의 700만 명에 달합니다. SARS-CoV-2 감염에 대한 효과적인 백신3,4,5의 신속한 개발과 가용성은 감염률이 감소하고 인구 수준에서 바이러스 억제가 가능하다는 매우 필요한 낙관론을 제공했습니다. 이러한 획기적인 성과에도 불구하고, 잠재적인 획기적인 변종으로부터 보호하고, 백신 출시가 계속되는 동안 고통받는 사람들을 위한 치료법을 개발하고, 향후 바이러스 발생의 영향을 예방하거나 최소화하기 위해서는 지속적인 연구 노력이 필수적입니다. 이러한 관점에서, SARS-CoV-2에 대한 선천적 및 적응적 면역 반응에 대한 기초 연구는 코로나19 팬데믹을 종식하거나 사망률을 낮추기 위한 백신 및 치료 접근법을 알리는 데 계속해서 중요합니다.

코로나19 팬데믹이 발생한 이후, SARS-CoV-2 감염의 바이러스학, 면역 반응, 병인에 대한 연구가 전례 없는 속도로 축적되었으며, 중증 코로나19의 기본 메커니즘을 설명하기 위한 수많은 가설이 생겨났습니다. 이들 중 가장 많은 뒷받침 증거를 축적한 개념은 다음과 같습니다: (1) 초기 유형 I 인터페론(IFN) 반응의 회피 또는 손상6, (2) 과응고 증후군으로 인해 발생하는 혈관 합병증7, (3) 과립구 및 골수성 교란 염증성 사이토카인 생산8,9에서 나타나는 하부 기도 및 혈액의 구획. 면역학적으로, 코로나19 환자의 중증 질환은 혈장 및 기관지 폐포 세척액(BAL) 내 염증 매개체(예: CXCL10, IL-6, TNFα) 수준의 광범위한 증가와 관련이 있습니다. "사이토카인 폭풍"10 및 하부 기도의 대식세포, 호중구 및 림프구의 확장8. 이러한 인상적인 데이터 축적에도 불구하고 하부 기도에서 염증을 유발하는 정확한 초기 면역학적 사건과 면역 세포 침윤은 아직 밝혀지지 않았습니다.

SARS-CoV-2 감염의 비인간 영장류(NHP) 모델(주로 짧은꼬리원숭이 종 및 아프리카 녹색 원숭이(AGM))은 감염 후 초기 사건을 종단적으로 조사하고 비조직에서 조사할 수 있는 능력으로 인해 중요한 도구임이 입증되었습니다. 대부분의 인간 연구에서 이용 가능합니다11. NHP는 상부 및 하부 기도12,13,14에서 높은 수준의 바이러스 복제를 지원하고, ACE2 및 TMPRSS2의 조직 분포를 인간과 공유하며, 백신16,17,18 및 치료제19,20의 귀중한 전임상 모델이었습니다. 또한, 경증에서 중등도의 코로나19는 SARS-CoV-2에 감염된 NHP에서 반복적으로 나타나는 것으로 나타났으며11 일반적으로 감염 후 10~15일(dpi)에 해결됩니다. NHP의 SARS-CoV-2 감염에 대한 기계적 연구는 다양한 고처리량 기술을 활용했으며 다음과 같이 보고했습니다. (1) I형 IFN 반응은 감염 후 매우 초기에 혈액과 하부 기도에서 강력하게 유도됩니다20,22, (2) 상승 인간에서 볼 수 있는 "사이토카인 폭풍"과 일치하는 전염증성 사이토카인은 혈장 및 BAL에서 검출 가능합니다23, (3) 혈관 병리 및 응고항진성과 일치하는 유전자 발현은 하부 기도에서 분명합니다22, (4) 골수에 의한 염증성 사이토카인 생성 증가 기원 세포20,24.

 2) (Supplementary Fig. 4e). Of note, CX3CR1 was upregulated in the IMs, consistent with both murine and human definitions of this subset (Supplementary Fig. 4f). APOBEC3A, an RNA-editing cytidine deaminase, was also upregulated in IMs along with PTGS2, a pro-inflammatory COX-2 cyclooxygenase enzyme, TIMP1, which enables migration of cells via the breakdown of connective tissue, VCAN, an immunosuppressive regulator, and PDE4B, which regulates expression of TNFα (Supplementary Fig. 4f). We annotated the lung macrophage/monocyte subsets using the bulk sorted AM and IM datasets and found that almost all of CD163+MRC1+ cluster and some CD163+MRC1+TREM2+ cells were annotated as AM and the remaining as IM (Supplementary Fig. 4g). Thus, benchmarking our lung scRNA-Seq based reference against rudimentary bulk transcriptomic signatures demonstrated their accuracy in resolving the AM phenotype from non-AM in steady state conditions./p>11 years) specific-pathogen-free Indian-origin rhesus macaques were infected via intranasal and intratracheal routes with 1.1 × 106 plaque-forming units (PFU) SARS-CoV-2 as previously described20 and were maintained in the ABSL3 at YNPRC (IACUC permit PROTO202000035). The processing of nasopharyngeal swabs, BAL and mononuclear cells was performed as described previously20. Six (2 females, 4 males, aged >6 years) additional specific-pathogen-free Indian-origin rhesus macaques were added to the study (IACUC permit PROTO202100003) and were also infected via intranasal and intratracheal routes with 1.1 × 106 plaque-forming units (PFU) SARS-CoV-2 for characterization of CCR2 expression in whole blood and BAL./p>2 and filtering out lowly expressed genes where all of the samples at a particular timepoint were required to have detectable expression by normalized reads >0 for that gene./p>2 and normalized mean expression >5000 for either IM or AM samples./p>1.5. These were further filtered to only include genes that were classified as one-to-one orthologs and shared the same gene name between GRCh38 and Mmul10 (Supplementary Data 6)./p> 100, nFeature_RNA < 3500 and percent.mito <10 and the samples were integrated using reciprocal PCA. The cells were annotated using BPEncode database in SingleR and only the cells annotated as macrophages/monocytes in the largest cluster comprising of macrophages/monocytes was used for further analysis (Supplementary Fig. 8d, e). These cells were then annotated using the healthy lung macrophage/monocyte as reference using the FindTransferAnchors and MapQuery functions in seurat. The expression of marker genes was used to assess the accuracy of the predictions (Supplementary Fig. 8f)./p>