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Ras는 줄기 세포와 미세 환경의 혼선을 통해 악성 종양을 유발합니다.

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Ras는 줄기 세포와 미세 환경의 혼선을 통해 악성 종양을 유발합니다.

자연 612권, 페이지

Nature 612권, 555~563페이지(2022)이 기사 인용

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3 인용

306 알트메트릭

측정항목 세부정보

편평 세포 암종은 RAS-MAPK 신호의 현저한 상승과 양성 유두종에서 침습성 악성 종양으로의 진행에 의해 유발됩니다1,2,3,4. 종양-기질 경계면에서 종양을 유발하는 전구세포의 일부인 암 줄기세포는 이 경로를 따라 화학요법과 면역요법에 대한 저항성을 높입니다5,6. 양성 상태에서 침윤성 편평 세포 암종으로 진행되는 동안 암 줄기 세포의 분포와 변화는 불분명합니다. 여기 우리는 발암성 RAS 활성화 후 암 줄기 세포가 유전자 발현 프로그램을 재구성하고 악성 진행을 유도하는 조직 미세 환경과 자체 추진, 비정상적인 신호 누화를 유발한다는 것을 생쥐에서 보여줍니다. 세포간 교환의 비유전적이고 역동적인 연쇄반응은 돌연변이 부담이 높은 진행성 전이성 편평 세포 암종에서 종종 돌연변이가 발생하는 하류 경로를 포함합니다7. 클론 피부 HRASG12V 마우스 모델을 단일 세포 전사체학, 염색질 조경, 렌티바이러스 리포터 및 계통 추적과 결합하여 암 줄기 세포와 미세 환경 사이의 비정상적인 누화가 혈관 신생 및 TGFβ 신호 전달을 유발하여 렙틴과 렙틴을 탈취하는 데 도움이 되는 조건을 생성한다는 것을 보여줍니다. 양성에서 악성으로 전이하는 동안 하위 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K)-AKT-mTOR 신호 전달이 시작됩니다. 이 경로의 각 단계를 기능적으로 조사함으로써 우리는 줄기 세포에 의해 조정된 미세 환경과의 역동적인 시간적 혼선이 악성 종양으로 가는 경로를 근본적으로 촉진하는 방법을 밝힙니다. 이러한 통찰력은 암 치료법에 대한 광범위한 의미를 시사합니다.

편평 세포 암종(SCC)은 피부, 구강, 식도 및 폐의 중층 상피에 발생하는 생명을 위협하는 흔한 암입니다1,8,9. SCC가 조기에 발견되는 경우가 많은 피부의 경우에도 발생 빈도와 계속 증가하는 전이 발생률은 주요 건강 문제를 야기합니다10. 화학적 발암 연구에서는 종종 발암성 Ras 돌연변이와 관련된 증가된 RAS-MAPK 신호가 침습성 SCC의 경로에 중요한 것으로 나타났습니다2,3,4. 돌연변이 유발 SCC의 긴 지연 및 산발적 특성으로 인해 추가적인 발암성 돌연변이가 필요하다는 견해가 생겨났으며3,11,12,13, 이는 인간 전이성 SCC와 관련된 높은 돌연변이 부담에 의해 더욱 뒷받침됩니다7. 그러나 유전적으로 유도된 SCC는 돌연변이 유발 SCC보다 훨씬 적은 돌연변이를 나타내며3,14, 이종 양성/SCC 표현형을 나타내는 피부 종양은 HRASG12V 단독으로도 시작될 수 있습니다6. 이러한 관찰은 비유전적 변화가 잠재적인 암 유발 요인이 될 수 있는 가능성을 높입니다.

증가하는 증거는 암 취약성을 높이기 위해 조직을 전처리하는 과정에서 염증, 신진 대사 및 상처와 같은 외부 교란을 강조했습니다6,14,15,16,17,18,19. 건강한 조직에서 줄기세포의 발암성 돌연변이가 다단계 돌연변이 유발의 필요성을 줄일 수 있는 환경 변화를 본질적으로 자극할 수 있는지 여부와 방법은 덜 명확합니다. 여기에서는 공격적이고 침습적인 피부 SCC에 대한 신뢰할 수 있는 경로를 클론 방식으로 활성화하는 단일 HRASG12V 종양 유전자 모델을 사용하여 이 문제를 해결합니다. SCC 암 줄기 세포(CSC) 시그니처에 대한 통찰력을 얻기 위해 심층 단일 세포 RNA 시퀀싱(scRNA-seq)을 수행한 후, 우리는 그것의 일시적인 기원과 생리학적 중요성을 추적합니다. 우리는 발암성 RAS 개시 후 조직 줄기 세포가 주변 환경과 비정상적인 분자 대화를 시작하여 양성에서 악성으로의 전환에서 종양 미세 환경의 상당한 리모델링을 초래한다는 것을 보여줍니다. 이는 렙틴 수용체(Lepr)의 간질 TGFβ 매개 유도와 조직 렙틴의 혈관계 매개 상승을 위한 비옥한 기반을 제공하여 CSC에서 LEPR-렙틴 신호 전달 및 PI3K-AKT-mTOR가 침습적 스위치를 구동하도록 유도합니다. 발암성 RAS에 의해 촉발되는 이 줄기세포-미세환경 누화 연속단계의 각 단계는 악성 진행에 필수적이며, 돌연변이 부담이 높은 진행성 SCC에서 종종 돌연변이가 발생하는 경로를 포함합니다.

 10 mm), mice were housed individually and antibiotic cream was applied to the surface of the ulcerated tumour. When tumour sizes approached 15 mm, intraperitoneal injection of Bup was used every 8 h to minimize pain. Mice were euthanized once the tumour size exceeded 20 mm or if mice showed any signs of distress, for example, difficulty in breathing./p> |1| and adjusted P < 0.05 were considered to be differentially expressed. Differentially expressed genes were presented as a heat map with z-score-normalized expression values. To examine temporal changes in regulators of angiogenesis as cells transit from normal to benign to invasive states, the expressed genes related to the GO term ‘positive regulation of angiogenesis’ (GO:0045766, AmiGO2) were plotted as a z-score-normalized heat map./p> |1| and adjusted P < 0.05./p> |1| and adjusted P < 0.05./p> |1| and adjusted P < 0.05. Low-expressed differential genes (baseMean expression < 200) were discarded from visualization and further analysis. The expression levels of specific genes of interest were visualized as log2[TPM + 1] values on the corresponding UMAP representation of the data. GO term and KEGG pathway analyses were performed using the DAVID online tool (NIH)./p>

 8 tumours per stage). Keratin 14 labels the tumour epithelium; CD31 labels the vasculature. Quantifications are at right. Note that the blood vessel proximity is closer in invasive SCC than papilloma. Scale bars, 40 µm. (n = 8 tumours per condition per stage, p(0–25) = 0.0034, p(25–50) = 0.0801, p(50–75) = 0.7548, p(75–100) = 0.4734). All statistics were using unpaired two-tailed Student's t test: ns, p ≥ 0.05); *, p ≤ 0.05); **, p ≤ 0.01; ***, p ≤ 0.001; ****, p ≤ 0.0001. Data are presented as mean ± s.e.m./p>

 0.92 and p < 0.001 (denoted as ***). The test statistic is based on Pearson's product moment correlation coefficient and follows a t distribution with n-2 degrees of freedom. c, ATAC peak distribution of all 6 samples according to gene features. All samples display comparable distributions. d, Distribution of tagmented fragments in all ATAC-seq samples. Nucleosome laddering is clear in all samples. All statistics were using unpaired two-tailed Student's t-test: ns, p ≥ 0.05); *, p ≤ 0.05); **, p ≤ 0.01; ***, p ≤ 0.001; ****, p ≤ 0.0001. Data are presented as mean ± s.e.m./p>