트리글리세리드 순환은 저장된 지방산의 변형을 가능하게 합니다.

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트리글리세리드 순환은 저장된 지방산의 변형을 가능하게 합니다.

자연 대사 5권,

Nature Metabolism 5권, 699~709페이지(2023)이 기사 인용

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트리글리세리드 순환은 세포 저장소에서 트리글리세리드가 지속적으로 분해되고 재합성되는 과정입니다. 우리는 3T3-L1 지방세포에서 트리글리세리드가 2-4시간의 반감기로 추정되는 빠른 회전율과 지방산 재배열을 겪는다는 것을 보여줍니다. 우리는 여러 지방산의 대사를 동시에 정량적으로 따라갈 수 있는 추적 기술을 개발하여 중성지방 무익한 기질 순환을 분자 종 분해능으로 직접 연구합니다. 우리의 접근 방식은 알킨 지방산 추적자와 질량 분석법을 기반으로 합니다. 트리글리세리드 순환은 신장 및 불포화에 의한 방출된 지방산의 변형과 연결됩니다. 순환과 변형을 통해 포화지방산은 천천히 단일불포화지방산으로, 리놀레산은 아라키돈산으로 전환됩니다. 우리는 트리글리세리드 순환이 저장된 지방산을 대사 변화에 접근 가능하게 만든다고 결론을 내렸습니다. 전반적인 과정은 세포의 변화하는 요구를 충족시키기 위해 저장된 지방산 풀에 대한 세포 조정을 촉진합니다.

트리글리세리드/지방산(TG/FA) 순환은 저장된 지방을 부분적으로 또는 완전히 분해하여 이후에 새로운 TG 분자를 재합성하는 데 사용되는 유리 FA를 방출하는 과정입니다. 한편으로는 지방 조직에서 방출된 유리 FA가 간에서 TG로 재에스테르화되어 저장된 에너지의 유기체적 재분배로 이어질 수 있는 전신 수준에서 발생할 수 있습니다1. 반면에 이는 생물학적 물질의 순 합성 없이 에너지를 소비하는 전형적인 '무익한' 기질 순환으로서 세포 내에서도 발생합니다2. 일반적으로 세포내 기질 순환은 개념적으로나 실험적으로 과학적 과제입니다. 개념적 측면에서 문제는 기판 주기의 유익한 효과가 에너지 비용을 능가할 수 있는지 또는 기판 주기가 복잡한 네트워크의 피할 수 없는 불완전성인지 여부입니다. TG/FA 사이클링에 대한 초기 연구에서는 규제 역할, 특히 에너지 소비의 급격한 변화에 대한 적응을 강조했으며3,4 사이클의 에너지 비용은 작은 것으로 간주되었습니다5. 그러나 최근 몇 년 동안 이 주기에 대한 관심이 높아지는 것은 이것이 지방 조직의 열 발생에 실질적으로 기여할 수 있다는 생각에서 비롯되었습니다6,7. 발열 경로에 대한 더 나은 이해는 에너지 소비에 영향을 미치는 새로운 전략으로 이어질 수 있으며, 이는 전 세계적으로 유행하는 비만 유행병에 맞서 싸우는 데 유용할 수 있습니다8,9.

실험 기술의 한계는 TG/FA 사이클링을 더 잘 이해하는 데 큰 장애물입니다. 기존의 동위원소 라벨링을 사용할 때 순환 속도와 경로를 정확하고 직접적으로 결정하는 것은 대사 추적에 어려운 일입니다. 왜냐하면 한 번의 순환 후에 이미 생성물과 생성물을 구별할 수 없게 될 수 있기 때문입니다(그림 1a). 따라서 TG/FA 순환을 연구하는 기존 방법은 다소 간접적입니다. 글리세롤 방출10 또는 안정 동위원소3를 사용한 유사한 전략의 병행 측정을 통한 [3H]FA 및 [14C]글루코스 통합의 비율 측정은 사이클링이 적어도 상대적인 용어로 추론될 수 있는 FA 에스테르화 및 재에스테르화 정도에 대한 정보를 제공했습니다. 다른 방법은 [2H]H2O 또는 [18O]H2O 라벨링을 사용합니다. TG에서 이러한 동위원소의 강화는 TG11의 전체 합성 및 회전율에 대한 정보를 제공했습니다. 그러나 그림 1b에 설명된 것처럼 정의된 세포 TG 풀 1이 풀 1의 FA를 재사용하여 새로운 풀 2를 생성한다는 것을 보여주는 직접적인 추적 실험이 누락되었습니다. 이를 위해서는 가능한 모든 표지된 TG 분자에 대한 포괄적인 다중 병렬 추적을 통한 표지 실험이 필요하며 이는 엄청난 기술적 과제입니다. 우리는 최근 클릭 화학 리포터 및 질량 분석법(MS)을 사용하여 알킨 표지 FA를 기반으로 한 추적 기술을 개발했습니다. 이는 TG/FA 순환 연구에 필요한 모든 기능, 즉 높은 민감도, 명확한 특이성, 특히 단일 및 다중 표지 지질 종의 쉬운 식별을 결합합니다.

200 species. Over the chase period, we found a massive increase in single-labelled TG;Y1 species, in particular those containing long-chain FA;Ys (Fig. 4a), with a concomitant strong decrease of all three FA;Ys in double- and triple-labelled TG;Yn species (Fig. 4b,c). This behaviour can also directly be seen in the original spectra that visualize the alkyne-labelled neutral lipids by their neutral loss (NL) of 73.1 m/z (Extended Data Fig. 5). The kinetics of these decreases were different for double- and triple-labelled TG;Yn species. After 6 h, 46.7 ± 4.1% of the initial TG;Y2 was still present (Fig. 4b), in contrast to 36.5 ± 3.5% of the initial TG;Y3 (Fig. 4c). Regarding the decrease in TG;Y3, there was very little relative difference between the three input FA;Ys; regarding TG;Y2, the medium-chain FA;Y decreased slightly faster (residual amount after 6 h: FA 11:0;Y, 44.0%; FA 16:0;Y, 47.6%; FA 18:2;Y, 49.0%) than the two long-chain tracers. For all three FA;Ys together, the data were plotted as the fraction of total FA;Y that is found in TG;Y1, TG;Y2 and TG;Y3 (Fig. 4d). They demonstrate the re-distribution of FA;Y from triple- and double-labelled species towards single-labelled TG;Y1. TG cycling is the only consistent explanation for this observation. The most simple cycle would consist of TG hydrolysis yielding DG + FA and subsequent re-acylation to TG (Fig. 4e). The top row shows the situation after the 1-h labelling period. During the pulse labelling, the input FA;Ys (red) are a major fraction of the total FA that is used for TG synthesis, resulting in a large fraction of multi-labelled TG species. In numbers, the labelled TG;Yn pool contained 94 pmol of TG;Y3, 1,017 pmol of TG;Y2 and 3,030 pmol of TG;Y1 at the end of the pulse, provided as black numbers above the top symbols (Fig. 4e). Further, there is the unlabelled pool of endogenous TG of 138,000 ± 7,000 pmol, as obtained from lipidomics of unlabelled TG in the same samples. Following a theoretical binominal equilibration, the dilution of label can be calculated (blue numbers) for one complete TG → DG → TG cycle, predicting a 55% decrease of TG;Y2 and a 45% increase in TG;Y1, which is close to the situation at the 6-h chase time. Figure 4f shows an alternative way of representing the data. The lines represent the theoretical binominal distribution of total FA;Y over the three classes of TG;Yn, as a function of the fraction of FA;Y in the total FA of the TG pool. For each of the four experimental time points, we now determined the position of the data along the x axis that would best fit a binominal distribution. For the pulse alone, this results in a total fraction of FA;Y in total synthesized TG;Yn of 26%. This number indicates that during the labelling period, the labelled FA;Y contributed 26% of all FAs that were acylated to TG. In the absence of TG cycling, the relative amounts of the three labelled TG;Yn species would stay constant over time. However, the experimental data indicate that, with increasing chase time, the labelled FA;Y spreads from the small original pool to increasing pool sizes corresponding to 12%, 5% and 3.5% label content. This cycling-dilution process also explains why TG;Y3 disappeared faster than TG;Y2. Unless TG-degrading enzymes could sense the number of triple bonds in a TG species, for which there is no indication so far, both TG;Y2 and TG;Y3 would be degraded at the same rate. The apparent differences in the degradation kinetics are due to the different statistics of the re-acylation of DG;Y1 and DG;Y2 to TG;Y2 and TG;Y3, respectively. Quantitatively, these data indicated that the 6-h chase time corresponded to about 1.5 t1/2, suggesting a t1/2 of about 4 h. We next asked whether the observed cycling depends on a specific FA label combination and whether the alkyne label as such might be the cause of the cycling phenomenon (Fig. 4g–j). Therefore, we performed a pulse-chase experiment as described above, but with different FA combinations, that is, FA 11:0;Y/16:0;Y/18:2;Y (Fig. 4g) or FA 16:0;Y/18:2;Y/19:1;Y (Fig. 4i). The FA 19:1;Y has previously been used in hepatocytes12,13 and is a good analogue of oleic acid. The latter FA combination is a close mimic of the natural FA composition of the cells under study regarding chain length and double bond count (see Supplementary Table 1 for a detailed analysis of average C-atom and double bond numbers for the labelling experiments shown in Fig. 4g–j). Comparison of data from both FA combinations (Fig. 4g,i) shows that the cycling is independent of the presence of a medium-chain FA and takes place with very similar kinetics. Please note that these experiments have a higher kinetic time resolution and confirm the kinetics of the previous experiment. We also performed analogous pulse-chase experiments using isotope-labelled FA rather than alkyne-labelled FA. Combinations were FA 11:0[D3]/16:0[13C16]/18:2[13C18] (Fig. 4h) and FA 16:0[13C16]/18:2[13C18]/19:1[D8] (Fig. 4j). The analysis of isotope-labelled samples is demanding because isotope labelling lacks the superior analytical sensitivity and specificity hallmarking the alkyne tracers. As an illustration, Extended Data Figs. 6 and 7 show a comparison of primary spectra from the experiments in Fig. 4g,h. Alkyne-labelled TG species separate well from the bulk of unlabelled material (Extended Data Fig. 6a,b), and closer inspection indicates that the major labelled species are the same as the dominant endogenous species (see annotated spectrum in Supplementary Spectrum 1). In contrast, it is unavoidable that the isotope-labelled TGs become part of the crowded region of m/z 700–900 (Extended Data Fig. 7a). At least the peak of the dominant labelled TG 43:1 could be directly identified in the mixture, but the other species were not visually identifiable. An equivalent of the NL73 search for alkyne-labelled species does not exist for the isotope-labelled species, but the TGs that contained the labelled FA 11:0[D3] could be identified using an NL search for the loss of that FA together with ammonia, that is, at NL m/z 206.2. Such analysis was performed (Extended Data Fig. 7b) and yielded a reasonable spectrum. An equivalent LipidXplorer search algorithm was then used to identify and quantify the labelled TGs. Corresponding searches were also performed for the other isotope-labelled FAs. Although this is necessary to achieve the required specificity, it means that each group of isotope-labelled TGs is quantified by a different neutral loss, in contrast to the uniform quantification of the alkyne-labelled species, introducing a possible quantitative bias in the data. Finally, we could identify 105 isotope-labelled TG species (versus 270 alkyne-labelled TG species), just enough for calculations for single-, double- and triple-labelled TGs (Fig. 4h,j). These data showed that TG cycling takes place in the same way and with comparable kinetics for isotope- and alkyne-labelled species./p>

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