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Oct 16, 2023

신경 APOE4 제거로 타우로부터 보호

자연노화 3권, 페이지

Nature Aging 3권, 275~296페이지(2023)이 기사 인용

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아포지단백질 E4(APOE4)는 후기 발병 알츠하이머병(AD)의 가장 강력하게 알려진 유전적 위험 인자입니다. 스트레스나 부상의 조건은 뉴런 내에서 APOE 발현을 유도하지만, AD 병인에서 뉴런 APOE4의 역할은 아직 불분명합니다. 여기서 우리는 APOE4 발현 타우병증 마우스 모델에서 AD 관련 병리에 대한 신경 APOE4 효과의 특성을 보고합니다. 뉴런에서 APOE4의 선택적 유전적 제거는 타우 병리, 신경교증, 신경변성, 뉴런의 과흥분성 및 미엘린 결핍의 상당한 감소를 가져왔습니다. 단일핵 RNA 시퀀싱을 통해 뉴런 APOE4의 제거는 신경퇴행성 질환 관련 하위 집단인 뉴런, 희소돌기아교세포, 성상교세포 및 미세아교세포의 축적이 타우 병리, 신경변성 및 미엘린 결핍의 중증도와 상관관계가 있음이 크게 감소한 것으로 나타났습니다. 따라서 뉴런 APOE4는 주요 AD 병리의 발달을 촉진하는 데 중심적인 역할을 하며, 이를 제거하면 APOE4 유발 타우병증 모델에서 발생하는 진행성 세포 및 조직 변화를 완화할 수 있습니다.

타우병증은 과인산화된 타우(p-tau) 단백질1,2,3의 비정상적인 세포내 축적으로 정의되는 신경퇴행성 장애의 일종입니다. AD는 기억 상실과 아밀로이드 플라크 및 타우 엉킴의 축적을 특징으로 하는 주요 유형의 타우병증입니다4,5. 이 두 가지 주요 AD 병리학적 특징 중에서 타우 엉킴은 신경변성 및 인지 저하와 가장 강한 상관관계가 있습니다6,7,8,9. 잘 연구되지 않은 다른 AD 병리학적 특징으로는 신경염증 및 신경교증이 있으며, 이는 최근 신경퇴행의 핵심 동인인 것으로 나타났습니다10,11. 또한, 희돌기아교세포 결손 및 미엘린 변성은 인간 AD 뇌12,13,14 및 AD 및 타우병증15,16,17의 마우스 모델에서 관찰되었습니다. 따라서 AD는 복잡한 병리 세트로 구성된 다인성 장애입니다. 그러나 이러한 병리와 병리 유발 또는 악화를 담당하는 메커니즘 사이의 연관성은 아직 불분명합니다.

APOE4는 후기 발병 AD18,19,20의 주요 유전적 위험 인자입니다. 인간 APOE 유전자에는 𝜀2, 𝜀3 및 𝜀4의 세 가지 공통 대립 유전자가 있지만 APOE 𝜀4 대립 유전자는 AD 위험을 증가시키고 질병 발병 연령을 감소시키기 때문에 가장 해로운 것으로 간주됩니다18,19,20,21. APOE4가 APOE3에 비해 많은 두드러진 AD 관련 병리를 악화시키는 것을 나타내는 광범위한 연구를 통해 APOE4가 어떻게 AD 위험을 증가시키는지 이해하려는 많은 노력이 있어 왔습니다(참고 문헌 22,23). 특히, APOE4는 인간 환자의 해마 부피 감소를 가속화하고 쥐의 신경변성을 증가시키는 것으로 나타났습니다. APOE4는 또한 인간 두뇌의 타우 부담을 증가시키고8,9,29,30 인간 뉴런31,32,33 및 마우스 모델28,34,35에서 p-타우 축적을 촉진합니다. 또한, APOE4는 인간 AD 뇌36,37,38 및 타우병증 마우스 모델28에서 신경염증 및 신경교증을 증가시킵니다. 또한 APOE4는 인간 두뇌의 수초화 감소 및 백질 완전성과 관련이 있는 것으로 보고되었습니다39. 함께, 이들 연구는 APOE4가 AD 및 기타 타우병증에서 타우 병리, 신경교증, 신경변성 및 미엘린 변성을 촉진하는데 연루되어 있다는 명확한 증거를 보여줍니다. 그럼에도 불구하고 이러한 다양한 병리학에 대한 APOE4의 광범위한 영향을 담당하는 기본 메커니즘은 아직 파악하기 어렵습니다.

최근 AD 발병기전에서 APOE4의 세포 유형별 효과를 확립하는 데 대한 관심이 증가하고 있습니다. 중추신경계(CNS) 내에서 APOE는 다양한 세포 유형에 의해 생성되며 이전 연구에서는 APOE가 세포 공급원에 따라 다양한 병리학적 효과를 발휘하는 것으로 나타났습니다35,40,41,42. APOE는 주로 CNS의 성상교세포에 의해 생성되지만 스트레스나 손상 조건은 뉴런에서 APOE 발현을 유도합니다27,43,44. 최근 발견은 성상교세포에서 APOE4의 유전적 결실이 다양한 AD 관련 병리의 감소를 가져왔기 때문에 성상교세포 APOE4가 AD의 발병기전과 관련되어 있음을 보여줍니다. 그럼에도 불구하고 AD의 발병기전에서 뉴런 APOE4의 역할에 대한 이해는 불완전합니다. 우리 연구실의 이전 연구에서는 뉴런 APOE4가 타우 인산화, 억제성 뉴런 손실 및 기억력 결핍과 같은 일부 AD 관련 과정에 중요하다고 제안했습니다. 그러나 뉴런 APOE4가 본격적인 AD 병리의 발달을 이끄는 주요 병원성 요인을 나타내는지는 여전히 불분명합니다. APOE4의 해로운 효과를 유발하는 세포 소스 특이적 메커니즘을 더 잘 이해하고 APOE4 관련 AD와 싸우기 위한 새로운 치료 표적을 잠재적으로 밝히기 위해서는 AD의 발병기전에서 뉴런 APOE4의 정확한 역할을 밝히는 것이 매우 중요합니다.