블로그

Mar 17, 2023

Streptozotocin은 p53 신호 활성화를 통해 신장 근위 세뇨관 손상을 유도합니다

과학 보고서 13권,

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 8705(2023) 이 기사 인용

212 액세스

1 알트메트릭

측정항목 세부정보

임상 환경에서 신경내분비종양(NET)을 치료하는 데 주로 사용되는 항암제인 스트렙토조토신(STZ)은 포도당 운반체인 GLUT2를 통해 췌장의 베타 세포 또는 근위세뇨관 상피 세포에 통합됩니다. 그러나 신장 세포에 대한 세포독성 효과는 과소평가되어 왔으며 기본 메커니즘은 아직 불분명합니다. 우리는 DNA 손상과 그에 따른 p53 신호 전달이 STZ로 유발된 세뇨관 상피 손상의 발생에 책임이 있음을 입증했습니다. 우리는 STZ로 치료받은 NET 환자에서 관형 상피 DNA 손상을 발견했습니다. 시험관 내에서 STZ 처리된 관형 상피 세포의 편견 없는 전사체학은 p53 신호 전달 경로의 활성화를 보여주었습니다. STZ는 용량 의존적 방식으로 생체 내에서 DNA 손상을 유발하고 p53 신호 전달을 활성화하여 막 수송체를 감소시켰습니다. p53과 나트륨-포도당 수송체 2(SGLT2)의 약리학적 억제는 STZ로 인한 상피 손상을 완화했습니다. 그러나 췌장 β 세포에 대한 STZ의 세포 독성 효과는 SGLT2 억제제로 처리된 마우스에서 보존되었습니다. 현재 결과는 STZ의 근위 관형 특정 세포 독성과 생체 내 기본 메커니즘을 보여줍니다. β-세포에 대한 STZ의 세포독성 효과는 다파글리플로진에 의해 손상되지 않았으므로, SGLT2 억제제를 사용한 전처리는 STZ로 치료받은 NET 환자의 신장 손상에 대한 예방적 치료법으로서 가능성이 있습니다.

포도당 유사체인 스트렙토조신/스트렙토조토신(STZ)은 알킬화제의 항암제로 분류되며 신경내분비종양(NET)1,2 치료에 주로 사용되는 세포독성 약물의 주요 계열 중 하나입니다. STZ는 GLUT2(글루코스 수송체 2형)를 통해 췌장 베타 세포에 통합되어 DNA 손상, 활성산소종(ROS) 생성, 미토콘드리아 기능 장애 및 그에 따른 세포사멸을 촉진합니다3,4,5. 임상 시험 결과에 따르면 STZ와 5-플루오로우라실의 조합은 잘 분화된 NET6,7 환자를 치료하는 데 일반적으로 사용됩니다.

간과 신장에서 GLUT2의 발현이 높기 때문에 STZ의 일반적인 부작용은 이러한 기관에서 발생합니다2,8. STZ9로 치료받은 환자에서는 신장 기능 장애 외에도 저인산혈증과 신장 당뇨병이 때때로 발생합니다. 고인산뇨증으로 인한 비당뇨병성 당뇨병 또는 저인산혈증은 각각 나트륨-포도당 수송체 또는 나트륨-인산 공동 수송체의 감소로 인해 발생하며, 이는 주로 근위 세뇨관 상피 세포의 정점막에서 발현됩니다. 브러시 경계 막 수송체의 손실 또는 감소는 급성 신장 손상의 초기 반응이기 때문에 STZ 치료 후 당뇨병 또는 저인산혈증은 잠복성 근위 세뇨관 손상을 반영할 수 있으며 이는 임상 환경에서 과소평가되거나 무시됩니다.

실험 분야에서 STZ는 일반적으로 췌장 β 세포를 파괴하는 당뇨병 유발제로 사용되어 제1형 당뇨병이 발생합니다14,15. 그러나 STZ로 유발된 제1형 당뇨병 쥐의 신장 표현형 분석에서 잠재적인 우려 중 하나는 STZ 투여로 인한 신장 독성입니다. 또 다른 우려는 STZ에 대한 감수성이 설치류 유형과 유전적 배경에 따라 다르다는 것입니다15. 따라서 STZ의 투여량이나 투여 일정을 최적화하면 STZ의 신독성15을 예방할 수 있습니다. 그러나 STZ로 유발된 1형 당뇨병 쥐의 신장 표현형이 고혈당에 기인하는지 또는 STZ16에 의한 직접적인 세포 독성에 기인하는지 여부를 확립하는 데 어려움이 있습니다.

NET를 치료하기 위해 STZ의 사용이 증가하는 것을 고려할 때, STZ에 의한 신장 독성의 기본 메커니즘에 대한 보다 자세한 이해는 부작용을 예방하는 데 필수적입니다. STZ에 의한 신독성에 대한 실험적 발견이 이미 보고되었지만16,17,18,19, 근본적인 분자 메커니즘은 아직 불분명합니다. 현재 연구에서 우리는 DNA 손상 및 후속 p53 신호 전달에 중점을 두고 in vitro 및 in vivo 실험에서 STZ 처리된 관형 상피 세포에 대해 편견 없는 전사체학을 수행했습니다.