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Oct 27, 2023

리소좀 손상은 미토콘드리아 프로테옴 리모델링을 유도하고 대식세포 면역대사를 재프로그램합니다

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Nature Communications 13권, 기사 번호: 7338(2022) 이 기사 인용

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세포질 병원체 또는 실리카 결정 흡수로 인한 감염 후 일시적인 리소좀 손상으로 인해 프로테아제 누출이 발생합니다. 리소좀 내용물이 세포질로 제한적으로 누출되는 것이 세포질 소기관의 기능에 영향을 미치는지는 알려져 있지 않습니다. 여기에서 우리는 멸균 및 비멸균 리소좀 손상이 대식세포에서 미토콘드리아 프로테옴의 세포 사멸 독립적인 단백질 분해 리모델링을 유발한다는 것을 보여줍니다. 미토콘드리아 대사 재프로그래밍에는 리소좀 카텝신의 누출이 필요했으며 미토파지, 미토프로테아제 및 프로테아좀 분해와 무관했습니다. 막내 손상이 있는 생체 내 마우스 모델에서, 결정을 내재화한 살아있는 폐 대식세포는 손상된 미토콘드리아 기능을 나타냈습니다. 단일 세포 RNA 시퀀싱은 리소좀 손상이 리소좀 함량이 증가한 폐포 대식세포 하위 집합의 대사 및 면역 반응을 왜곡시키는 것으로 나타났습니다. 기능적으로, 대식세포 대사의 약물 조절은 막내 손상 의존 방식으로 결핵균 감염에 대한 숙주 반응에 영향을 미쳤습니다. 이 연구는 대식세포가 막내막 손상 후 미토콘드리아 대사 재프로그램을 겪는 일반적인 메커니즘을 제공하는 세포소기관 간 통신 경로를 밝혀냈습니다.

스트레스 후 리소좀의 투과성화 및 파열은 면역, 신경변성 및 암과 관련된 생물학적 과정입니다. 리소좀 손상의 해로운 영향에 대처하기 위해 세포는 손상된 내막을 분해하거나 복구하는 메커니즘을 가지고 있습니다. 확인하지 않으면 리소좀 손상과 프로테아제가 세포질로 누출되어 염증을 유발하고 궁극적으로 세포 사멸을 유발합니다3,4. 그러나 막내 손상5 또는 일부 지속적인 염증 상태6가 항상 세포 사멸을 초래하는 것은 아니며 중요한 세포 기능은 실제로 항원 제시 또는 염색질 리모델링과 같은 제한된 리소좀 손상에 의해 조절된다는 강력한 증거가 있습니다7,8,9. 다중 막내막 복구 메커니즘의 존재는 관강 내용물의 일시적인 세포질 누출이 발생하지만 세포가 항상성으로 돌아가면서 손상이 효율적으로 해결된다는 것을 시사합니다. 그러나 리소좀 내용물의 일시적인 누출이 항상성 조건에서 막내 손상에 근접한 세포 소기관의 기능에 영향을 미치는지는 알려지지 않았습니다. 이러한 맥락에서, 리소좀의 파열이 세포 소기관 기능을 조절하는 세포 사멸 독립적 경로가 있는지는 잘 이해되지 않습니다.

미토콘드리아 대사 재프로그래밍은 골수 세포의 면역 기능에 중요합니다. 많은 연구에서 비골수성 세포에서 미토콘드리아와 리소좀 사이의 기능적 상호작용을 강조한 반면, 미토콘드리아와 리소좀의 상호작용이 대식세포의 면역대사 활동을 조절하는 메커니즘에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 이는 골수구성 계통의 세포에서 리소좀 구성이 다르다는 점을 고려할 때 중요합니다.

미토콘드리아는 소포 매개 수송을 통해 통신하고 다른 소기관과 접촉하여 세포 대사와 항상성을 조절합니다. 특히, 엔도리소좀과 미토콘드리아 사이의 누화는 대사 기능의 핵심입니다12,13. 프로테아좀에 의한 미토콘드리아 단백질의 선택적 유비퀴틴 매개 분해 외에도, 엔도리소좀 분해 경로는 미토콘드리아 무결성을 보존하는 데 기여합니다. 국소화된 미토콘드리아 산화 스트레스 후, 미토콘드리아 유래 소포(MDV)의 발아는 분해를 위해 특정 미토콘드리아 내용물을 엔도리소좀에 전달합니다. 미토콘드리아 손상이 광범위할 경우, 미토콘드리아는 미토파지에 의해 제거되고 리소좀을 표적으로 삼습니다14,15,16,18. 리소좀과 미토콘드리아 사이의 지속적인 혼선이 리소좀 손상 중에 영향을 받는지는 알려져 있지 않습니다.