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Oct 26, 2023

결핵 백신 Mycobacterium bovis BCG 및 백신 후보 BCGΔBCG1419c에 대한 초기 선천성 및 적응성 면역 반응 평가

과학 보고서 12권,

Scientific Reports 12권, 기사 번호: 12377(2022) 이 기사 인용

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BCG(Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guérin) 백신은 특정 형태의 결핵(TB)을 예방하는 면역 반응을 유도합니다. 그러나 BCG 효능은 제한적이므로 대체 결핵 백신 후보를 식별하는 것이 중요합니다. 최근 BCG 결실 돌연변이체이자 백신 후보인 BCGΔBCG1419c는 향상된 생물막 형성으로 인해 정맥 내 감염된 BALB/c 마우스에서 더 오래 생존하는 것으로 입증되었으며 만성 단계의 결핵 유발 폐 병리로부터 BALB/c 및 C57BL/6 마우스를 더 잘 보호했습니다. BCG 대조군과 비교하여 감염. BCGΔBCG1419c에 의해 유도된 보호는 또한 C57BL/6 마우스의 감염 부위에서 낮은 수준의 전염증성 사이토카인(즉, IL6, TNFα)과 관련이 있습니다. 만성 결핵 동안 BCG 및 BCGΔBCG1419c 면역 마우스의 뚜렷한 면역 프로필을 고려하여 우리는 예방 접종 직후 폐 및 기타 조직에 대한 다차원 유세포 분석을 사용하여 이 두 그룹을 구별하는 초기 면역학적 사건이 있는지 확인하기 시작했습니다. . 우리의 결과는 BCG 및 BCGΔBCG1419c 면역 마우스 사이의 선천적 및 적응성 반응 차이를 보여 주며, 이는 소진된 CD4+ T 헬퍼(TH) 세포의 낮은 빈도 및 IL10의 높은 빈도를 포함하여 후자가 더 오래 지속되고 잠재적으로 염증이 덜한 것과 일치합니다. -각각 T 세포를 생산합니다. 이러한 연구는 BCGΔBCG1419c의 사용이 대체 결핵 백신 후보로서 유리할 수 있음을 시사합니다.

결핵(TB)은 전염병으로 인한 사망의 주요 원인입니다1. 결핵은 폐포 대식세포를 감염시키고 림프 또는 조혈 확산을 통해 폐외 조직으로 퍼질 수 있는 박테리아 종인 결핵균(Mtb)의 호기성 전파로 인해 발생합니다2. 결핵은 중증, 활동성, 만성, 무증상, 잠복기 등 숙주의 반응에 따라 다양한 임상 증상을 보입니다3. 개선된 사회 경제적 조건, 공중 보건 관행 및 효과적인 약물 치료의 사용으로 인해 전 세계 결핵 발생률이 감소했습니다. 그러나 이러한 비율은 2015년까지 결핵 발병률을 역전시키려는 세계보건기구(WHO)의 목표에 미치지 못했으며4, 203005년까지 결핵 전염병을 종식시키기 위한 WHO 벤치마크를 달성하려는 목표에도 미치지 못했습니다5. 이러한 이유로, 결핵 저항성을 효과적으로 촉진하는 안전한 백신입니다.

결핵 백신인 BCG(Bacillus Calmette-Guerin)는 살아있는 약독화 마이코박테리움 보비스(Mycobacterium bovis) 균주로, 인공 배양에서 여러 계대 배양을 통해 인간 독성이 약화되었습니다. BCG는 심각한 형태의 소아 TB6에 대한 신생아 백신으로 전 세계적으로 투여됩니다. 그러나 어린이에게 BCG를 사용하는 것은 다양한 효능7과 초기 면역원성8으로 인해 발생하는 부작용의 수로 인해 논란의 여지가 있습니다. 예방접종 후 첫 2주 이내에 거의 모든 BCG 수혜자는 예방접종 부위의 구진 형성(궤양이 생기거나 흉터를 남길 수 있음)부터 배수 림프절 부종에 이르기까지 경미한 부작용을 경험합니다. 심각한 부작용에는 더욱 두드러진 형태의 피부 병변(예: BCG 심상성 루푸스), 화농을 동반한 림프절염, 골염이 포함됩니다. BCG 예방접종에 수반되는 염증성 부작용의 수가 증가하고 결핵 발병 국가의 부모들 사이에서 백신 접종에 대한 거부감이 증가하고9,10,11,12 염증 백신(효능에 관계없이)에 자녀를 노출시키는 것을 꺼려하기 때문에 BCG에 비해 초기 반응성은 감소했지만 결핵에 대한 보호 효능은 비슷하거나 더 나은 결핵 백신 후보를 식별하는 것이 중요합니다.

최근 백신 후보 BCGΔBCG1419c는 다양한 마우스 모델(BALB/c13,14, C57BL/615,16 및 B6D2F1)에서 모균주인 BCG 파스퇴르와 비교하여 실험적 결핵에 대해 동일하거나 더 나은 보호를 제공하는 것으로 입증되었습니다. C57BL/6J × DBA/2J]13), 제2형 당뇨병 BALB/c 모델17 포함, 기니피그에서는 감염 후 2개월에 혈행 확산을 줄이는 데 BCG보다 더 효과적이었습니다18. M. bovis BCG1419c 유전자는 박테리아 운동성을 감소시키고 생물막 형성을 증가시키는 분자인 비스-(3'-5')-고리 이합체 GMP(c-di-GMP)를 가수분해하는 포스포디에스테라제 활성을 코딩합니다(생물막은 내부에 갇힌 고착성 박테리아입니다). 세포외 고분자 물질의 매트릭스)19. BCG1419c 결실의 결과로 BCGΔBCG1419c 균주는 생물막 생성 능력이 증가하고 정맥 감염 후 BCG 파스퇴르에 비해 면역 능력이 있는 마우스에서 더 오래 지속됩니다. 중요하게도, BCGΔBCG1419c 면역화 마우스는 나중에 Mtb15에 감염된 BCG 면역화 마우스에 비해 Mtb 감염 후 폐 병리 현상이 덜 나타납니다. 흥미롭게도, 백신 접종 후 60일에 BCGΔBCG1419c 면역화된 마우스는 부모 BCG16과 비교하여 C57BL/6에서 얻은 BALF에서 T CD3+ CD4+ 및 T CD3+CD4+CD44+ 세포의 수가 증가한 것으로 나타났습니다. 또한 BALB/c 마우스의 비장에서 BCGΔBCG1419c는 부모 BCG13에 비해 T CD3+CD4+IFNγ+ 및 T CD3+CD8+IFNγ+ 세포를 증가시켰습니다. 더욱이 우리는 BCGΔBCG1419c가 활동성 및 만성 TB13의 BALB/c 모델에서 IFNγ 생성 T 세포의 폐와 대식세포의 차등적 존재를 촉진하는 동시에 B, CD8+ 및 수지상 세포의 폐에서의 상대적 존재를 변화시키는 것을 관찰했습니다. , 결핵형 2형 당뇨병의 BALB/c 모델에서. 이러한 모든 발견은 BCG 및 BCGΔBCG1419c가 백신 접종된 숙주의 다양한 기관 및 조직에서 감염 전 및 감염 후 적응 면역 세포의 상대적 구성에 영향을 미친다는 것을 보여줍니다.