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Oct 27, 2023

두 PD의 이중 막힘

과학 보고서 13권,

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 2472(2023) 이 기사 인용

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대장암은 면역원성이 낮습니다. 이러한 속성은 ICD를 사용하여 되돌릴 수 있습니다. 그러나 ICD 유도제는 종양 세포에서 억제성 체크포인트 수용체인 CD47 및 PD-L1의 발현을 유도하여 CRC 종양이 주로 CD8 T 세포 사멸 및 대식세포 매개 식세포작용에 저항하도록 만들 수 있습니다. 본 연구에서는 CD47 및 PD-L1에 대한 차단 항체와 함께 Oxaliplatin 및 FOLFOX 요법의 치료 효과를 조사했습니다. FOLFOX 및 Oxaliplatin 치료는 시험관 내 및 생체 내 CT-26 세포에서 CD47 및 PD-L1 발현을 증가시킵니다. CD47 및 PD-L1에 대한 차단 항체를 FOLFOX와 결합하면 생존율이 크게 증가하고 종양 크기가 감소합니다. 이 삼중 결합 요법은 또한 종양 미세환경에서 Treg 및 MDSC의 상당한 감소와 CD8 + INF-γ + 림프구 및 M1/M2 대식세포 비율의 상당한 증가를 초래합니다. 우리의 연구에서는 FOLFOX, CD47 및 PD-L1의 삼중 결합 요법이 CT-26 마우스 종양 모델에서 효과적인 치료 요법이며 임상으로 전환할 가능성이 있는 것으로 간주될 수 있음을 보여주었습니다.

수년간의 첨단 연구에도 불구하고 대장암(CRC)은 여전히 ​​가장 흔하고 공격적인 유형의 고형 종양 중 하나입니다. 진행성 CRC의 첫 번째 치료 라인인 FOLFOX(5-플루오로유라실 + 옥살리플라틴)는 복합 화학 요법으로 일상적으로 사용됩니다. 그러나 획득된 약물 내성으로 인해 항종양 효과가 제한됩니다. 따라서 화학 요법은 치료 목적으로 제공되지 않습니다1,2.

프로그래밍된 세포 사멸 단백질-1(PD-1)/프로그램된 사멸 리간드-1(PDL-1) 축을 차단하면 암 면역요법의 패러다임 전환이 이루어지고 암 치료에서 큰 잠재력을 보여주었지만 모든 유형의 세포에 일반화할 수는 없습니다. 암3,4. 최근 연구에서는 면역 체크포인트 차단(ICB)5에 대한 이질적 반응에 대한 종양 미세환경의 면역 구조의 중요성을 강조합니다. CRC, 특히 미세부수체 안정(MSS) 종양은 면역원성이 낮고 종양 침윤이 낮은 CD8+ T 세포4,6,7로 인해 체크포인트 치료에 대한 반응이 좋지 않은 종양 중 하나입니다. 미소부수체 불안정(MSI)을 앓고 있는 CRC 환자는 기존 종양 침윤 CD8+ T 세포가 더 높았으며 항 PD-1 요법에 더 나은 반응을 보였습니다7,8.

종양의 낮은 면역원성과 CD8+ T 세포 침윤을 강화하는 한 가지 방법은 면역학적 세포 사멸(ICD) 유도제를 화학요법제로 활용하는 것입니다1,9,10. FOLFOX 요법과 옥살리플라틴은 종양 세포와 림프구 모두에서 체크포인트 수용체 발현을 증가시키기는 하지만 둘 다 ICD를 효과적으로 유도하는 것으로 나타났습니다1,11. 체크포인트 수용체 중에서 PD-L1과 CD47은 모두 환자에서 FOLFOX와 옥살리플라틴으로 치료한 후 과발현됩니다1.

암세포가 자신의 "자기성"을 증가시키는 메커니즘인 CD47 상향조절은 대식세포 및 수지상 세포(DC)에 의한 종양 세포의 식세포작용을 억제하는 데 중요한 역할을 합니다. 또한, 발현이 증가하면 DC에 의한 교차 제시가 차단됩니다. CD47의 더 높은 발현은 낮은 예후 및 사망률 증가와 관련된 광범위한 유형의 암에서 관찰됩니다. CD47/신호 조절 단백질 α(SIRPα) 차단은 암 면역요법에서 새롭게 떠오르는 시대입니다14. 여러 임상 시험 연구에서 이 선천성 면역 체크포인트 수용체의 임상적 이점을 조사했으며 일부 1상 시험이 발표되었습니다15,16. 그러나 CD47/SIPR-α를 차단하는 단독요법은 완치적 치료법으로 작용하지 못할 것으로 예상되며, 선천성 ICB와 적응성 ICB 및 화학요법의 병용 요법이 초점이 맞춰지고 있습니다14,17,18,19.

현재 연구에서 우리는 효과적인 ICD 유도제로서 옥살리플라틴(OXP)을 사용하고 항CD47 및 항PD-A와 함께 내인성 백신 역할을 하는 손상 관련 분자 패턴(DAMP)을 방출함으로써 병용 요법의 가능성을 조사하려고 했습니다. L1. 우리는 각각 ICD 유도제와 CD47 차단을 통해 "나를 먹어라" 신호를 제공하고 "나를 먹지 마세요" 신호를 차단함으로써 DC와 대식세포가 종양 세포를 식세포화하고 면역 반응을 유도한다는 가설을 세웠습니다. CD8+ T 세포에 의한 효과기 부분에서 PD-L1을 차단하면 효과기 기능이 향상되고 종양 세포가 파괴됩니다. CT-26 마우스 모델을 사용하여 우리는 잠재적 시너지 효과의 원천을 평가하기 위해 설계된 결합 요법에서 옥살리플라틴을 FOLFOX로 대체하는 것을 추가로 조사합니다. 우리의 데이터에 따르면 CT-26 종양 보유 마우스에서 항-CD47과 항-PD-L1의 조합으로 FOLFOX를 투여하면 생존율이 크게 증가하고 종양 크기가 감소하는 것으로 나타났습니다.